化学经纬
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【打浆】不得不知道的公斤级实验中常用的纯化方法

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【打浆】不得不知道的公斤级实验中常用的纯化方法

一直以来都是做毫克级的小分子合成,纯度有个50%都不带慌的,过简易柱子(Flash)、刮大板(TLC)或者走一针制备(Pre-HPLC)等等都可以拿到纯度超95%的化合物。自从开始做工艺,这些纯化方法似乎已经无法满足实验室克级,甚至是车间公斤级的生产。费时费力成本还高,主打一个不实用。

能做到中试公斤级生成,自然是对该化合物的属性摸得透透的,其合成纯度也是比较高的。在市面上一般都可以采购到标准品,在克级实验中尝试打浆纯化可行性就非常高。而分子砌块毫克级合成就完全不适用这种方法,及毫克的量溶解度都不够测,合成的新分子纯度也不一定高。

在工艺研发生产中最为常见的纯化方法非【打浆】和【重结晶】莫属,万不得已时才会考虑过正相柱。

打浆(Trituration)操作是一种介于洗涤和重结晶之间的一种纯化方法,利用产物和杂质在单一溶剂(或混合溶剂)中的溶解度差异进行纯化的操作。其缺点是对产物的纯度要求较高,同时要确定产物一定要是固体才可以打浆。

1、溶剂的选择

打浆前测溶解度就成了一个必要环节,实验室的所有溶剂不妨都尝试一遍,翻箱倒柜争取溶剂无死角。常用的溶剂有正己烷、正庚烷(hep)、二氯甲烷(DCM )、四氢呋喃(THF)、甲苯、乙酸乙酯(EA)、乙酸异丙酯(IPAC)、乙腈(ACN)、甲醇、乙醇等。石油醚(PE)在中试生产中不常用,在筛溶解度时酌情考虑。在众多的溶剂里,优先考虑EA/PE、EA/hep、甲醇/水、乙醇/水。

2、温度的确认

在纯化中,加热回流打浆后冷却至室温过滤是常用手段,可实现产品提纯。对于溶解度差的产品,直接趁热过滤有时除杂效果更好,高温会改变杂质物理性质,使其更易与产品分离,提高纯化质量。

对于有些熔点较低、溶解度较好或杂质较易除去的产品,直接室温打浆即可。

针对室温下为油状、熔点低且纯度较高,常温非固态却适合打浆的产物,可尝试低温打浆。务必选好冷却浴,温度不当会影响产物固化与杂质分离。确定温度后,把样品加入溶剂剧烈搅拌成沙状固体,低温搅拌。提前冷冻抽滤漏斗,打浆结束迅速抽滤。

3、常用的几种打浆操作

1)单一溶剂打浆:把处理后的粗产物粉末悬浮于选定溶剂,在适宜温度搅拌1小时左右。然后减压过滤,滤饼用打浆溶剂少量多次洗涤。但这一方法在实际操作中用到的不是很多,更多的是混合溶剂打浆。

2)混合溶剂打浆:最为常用的就是良溶剂溶解粗品,然后滴加不良溶剂“逼出”目标产物。(重结晶需要加热降温析晶,而打浆在同一温度下就能析晶。

还有也可以直接配好混合溶剂,具体操作与单一溶剂一样,用不良溶剂洗涤滤可以减少损失。

4、打浆和重结晶的区别

两者原理上都用了溶解度规则。1)重结晶要求回流状态溶剂对产品溶解性要好;打浆只要求溶剂对杂质溶解性好。对产品没有溶解性,或者溶解性不好为佳;2)重结晶需要把样品全部溶解,而打浆不用 ;3)重结晶一般要升温回流析晶,打浆则有多种温度选择,室温,加热,低温都可以 。

在实验室操作中,大多数实验员把打浆和重结晶不加以区分,因为都是利用溶解度的差异。直接“逼”出来的是打浆,降温“逼”出来的是重结晶。


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