【打浆】不得不知道的公斤级实验中常用的纯化方法

一直以来都是做毫克级的小分子合成，纯度有个50%都不带慌的，过简易柱子（Flash）、刮大板（TLC）或者走一针制备（Pre-HPLC）等等都可以拿到纯度超95%的化合物。自从开始做工艺，这些纯化方法似乎已经无法满足实验室克级，甚至是车间公斤级的生产。费时费力成本还高，主打一个不实用。

能做到中试公斤级生成，自然是对该化合物的属性摸得透透的，其合成纯度也是比较高的。在市面上一般都可以采购到标准品，在克级实验中尝试打浆纯化可行性就非常高。而分子砌块毫克级合成就完全不适用这种方法，及毫克的量溶解度都不够测，合成的新分子纯度也不一定高。

在工艺研发生产中最为常见的纯化方法非【打浆】和【重结晶】莫属，万不得已时才会考虑过正相柱。

打浆（Trituration）操作是一种介于洗涤和重结晶之间的一种纯化方法，利用产物和杂质在单一溶剂（或混合溶剂）中的溶解度差异进行纯化的操作。其缺点是对产物的纯度要求较高，同时要确定产物一定要是固体才可以打浆。

1、溶剂的选择

打浆前测溶解度就成了一个必要环节，实验室的所有溶剂不妨都尝试一遍，翻箱倒柜争取溶剂无死角。常用的溶剂有正己烷、正庚烷（hep）、二氯甲烷（DCM ）、四氢呋喃（THF）、甲苯、乙酸乙酯（EA）、乙酸异丙酯（IPAC）、乙腈（ACN）、甲醇、乙醇等。石油醚（PE）在中试生产中不常用，在筛溶解度时酌情考虑。在众多的溶剂里，优先考虑EA/PE、EA/hep、甲醇/水、乙醇/水。

2、温度的确认

在纯化中，加热回流打浆后冷却至室温过滤是常用手段，可实现产品提纯。对于溶解度差的产品，直接趁热过滤有时除杂效果更好，高温会改变杂质物理性质，使其更易与产品分离，提高纯化质量。

对于有些熔点较低、溶解度较好或杂质较易除去的产品，直接室温打浆即可。

针对室温下为油状、熔点低且纯度较高，常温非固态却适合打浆的产物，可尝试低温打浆。务必选好冷却浴，温度不当会影响产物固化与杂质分离。确定温度后，把样品加入溶剂剧烈搅拌成沙状固体，低温搅拌。提前冷冻抽滤漏斗，打浆结束迅速抽滤。

3、常用的几种打浆操作

1）单一溶剂打浆：把处理后的粗产物粉末悬浮于选定溶剂，在适宜温度搅拌1小时左右。然后减压过滤，滤饼用打浆溶剂少量多次洗涤。但这一方法在实际操作中用到的不是很多，更多的是混合溶剂打浆。

2）混合溶剂打浆：最为常用的就是良溶剂溶解粗品，然后滴加不良溶剂“逼出”目标产物。（重结晶需要加热降温析晶，而打浆在同一温度下就能析晶。）

还有也可以直接配好混合溶剂，具体操作与单一溶剂一样，用不良溶剂洗涤滤可以减少损失。

4、打浆和重结晶的区别

两者原理上都用了溶解度规则。1）重结晶要求回流状态溶剂对产品溶解性要好；打浆只要求溶剂对杂质溶解性好。对产品没有溶解性，或者溶解性不好为佳；2）重结晶需要把样品全部溶解，而打浆不用 ；3）重结晶一般要升温回流析晶，打浆则有多种温度选择，室温，加热，低温都可以 。

在实验室操作中，大多数实验员把打浆和重结晶不加以区分，因为都是利用溶解度的差异。直接“逼”出来的是打浆，降温“逼”出来的是重结晶。