一些炔类化合物硅保护基问题及解决方法

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这次总结了炔类化合物脱硅保护基常见的一些问题,并给出相应的解决方法。由于底物的不同,常规的方法有时不能解决我们所遇到的问题,这时就要寻找其它的解决方法。这些方法看起来都很简单,却能实在地解决问题。下面将通过几个例子来对不同方面的问题进行分享。


脱硅保护基时,端炔和相邻官能团发生反应

一些炔类化合物硅保护基问题及解决方法  第1张

以上图结构为例:芳环也可为吡啶环;这里的X可为氮,氧或酰胺等,副产物C新形成的环也可为六元环等;硅保护基不限于TMS,也可为其它硅保护基。有时候当炔邻位有含活泼氢的官能团时,在硅保护基脱除时可能会出现副产物C。如何确定可能出现了副产物C:在lcms上出现了两个分子量一样的产物,这时脱保护所用试剂建议用TBAF之类,不能使用碳酸钾+甲醇之类的组合。如何避免副产物的生成?


参考方法:

1:低温操作。TBAF脱保护基,在低温下(负40度左右)进行;该方法可以很大程度抑制副产物的生成。具体问题还需具体分析。

2:反应体系内加入酸。在体系内加入与TBAF等当量的酸,这些酸可为TFA,醋酸等。该方法几乎可以完全抑制副产物的生成,就是反应速率可能变慢。


芳基卤与硅保护乙炔偶联的问题

一些炔类化合物硅保护基问题及解决方法  第2张

芳基卤代物与硅乙炔反应时,如果用TMS乙炔且室温反应时,一般不会出现什么问题;如果用TMS乙炔且加热时,有时TMS乙炔要加很多当量才能反应完。其中可能原因有:TMS乙炔易挥发,加热时大部分从体系内跑了;TMS在加热及碱的作用下坏掉了。


参考方法

这时可以使用其它类型的硅乙炔,这些硅乙炔要具有高沸点且碱性相对稳定,例如TIPS乙炔等。这样一般都能解决用TMS乙炔反应不好的问题。


酸脱TMS保护基的问题

一些炔类化合物硅保护基问题及解决方法  第3张

TMS保护基既可以用酸或碱脱除,也可以用TBAF脱除,一般不会出现什么问题。当底物结构中含有其它硅保护基时,我们不能用TBAF脱TMS,这时我们只能用酸法或碱法脱TMS。但是有些时候用酸法脱TMS时会出现产物分子量+18的副产物,怀疑有可能生成了副产物c


参考方法

采用碱法来脱TMS保护基,即:甲醇和碳酸钾体系,该反应用粉状的碳酸钾反应速率要比颗粒状的快很多,且碳酸钾当量越多反应越快(在底物不变坏的前提下)。


底物结构中有TMS保护基,需要用酸法脱除其它类型保护基

一些炔类化合物硅保护基问题及解决方法  第4张

就以上图反应为例,R-OTrt易在酸性条件下水解,TMS也容易在酸性条件下脱除,如果酸性较强,两个保护基可能会一起脱除。


参考方法

通过比较可知,在酸性条件下Trt应该比TMS更容易脱除,我们在低温下,使用弱一些的酸性体系来选择性脱除Trt。例如cone.HCl与dioxane(THF)体系(V/V=1:10),在零度下脱除Trt;反应完全后,零度下用饱和碳酸钠aq缓慢地将体系内pH调至中性,然后再进行后续操作。


底物结构中需要引入两个硅乙炔,且都需要对其进行修饰

一些炔类化合物硅保护基问题及解决方法  第5张

以上面路线为例,底物结构需要引入两个不同的硅保护基,然后还要对其选择性脱除,接着对端炔进行修饰。


参考方法

两个硅保护乙炔的其中一个一定要选择TMS乙炔,另外一个可以选择碳酸钾/甲醇体系稳定的硅保护基乙炔,如TIPS乙炔等。我们可以通过碳酸钾/甲醇体系选择性的对TMS脱除,然后进行修饰;接着再用TBAF脱去TIPS,然后进行修饰(或不修饰)。


以上每条路线中化合物的结构式都是随意举例,主要是为了说明问题。


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