芳环类β–二羰基化合物的部分合成方法

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β–二羰基化合物的介绍

分子结构中含有两个羰基,且它们被一个饱和碳原子隔开,这类化合物统称为β–二羰基化合物。本次介绍的内容是一个(或两个)羰基与芳环直接相连的β–二羰基类化合物的部分合成方法。芳环以最简单的苯环代替,结构大体可表示如下:

芳环类β–二羰基化合物的部分合成方法  第1张——我把上图这类化合物统称为芳环类β–二羰基化合物

为了方便画图,下面介绍的内容中,每一类反应类型中的芳环全部用苯环表示

芳环类β–二羰基化合物的部分合成方法

Baker-Venkataraman重排反应

邻酰氧基芳基酮在碱的催化作用下重排为相应的β–二羰基化合物的反应被称为Baker-Venkataraman重排反应。

芳环类β–二羰基化合物的部分合成方法  第2张

该类反应所用溶剂一般为THF, DMSO等;所用碱一般为叔丁醇钾,氢氧化钾,钠氢,LHMDS,DBU等。对于水会不会影响反应的问题,只能这样描述:某些底物的酚酯比较稳定时,水对反应的影响不是很大,收率也较高;某些底物的酚酯不稳定时,水对反应的影响还是很大的,并且收率也不高,即使使用无水溶剂,也只能勉强达到中等收率。因此该类型反应建议用无水溶剂,只是建议。

芳环类β–二羰基化合物的部分合成方法  第3张

操作:KOH (3.0 equiv) was added to a solution of the appropriate acetylphenyl isonicotinate (1.0 equiv) in pyridine (5mL/mmol). The reaction mixture was heated in a microwave cavity at 100 °C for 15 min. (也有同样条件不使用微波的文献报道)

酮和酯(甲酯或乙酯)在强碱条件下反应

该方法还是比较实用的,操作也比较简单。所用碱一般为钠氢,甲(乙)醇钠,叔丁醇钾,LDA,LHMDS等;所用溶剂一般为无水溶剂,比较常用的为THF。PS:这种类型的反应,我用钠氢,甲(乙)醇钠,叔丁醇钾,反应做成的概率不大,要么就是收率低(这些碱参与的反应一般都需要加热);用LDA或LHMDS(一般为低温反应),反应做成的概率还是比较大的,比较推荐。

芳环类β–二羰基化合物的部分合成方法  第4张

用LDA或LHMDS的一般操作:惰性气体保护,零下70度向酮(1.2 eq)的THF溶液中滴加碱(2.5 eq),零下70度下搅拌半小时,然后滴加酯(1.0 eq)的THF溶液,零下70度下搅拌半小时到1小时。溶剂必须用无水THF,同时也得保证反应体系干燥。碱的量必须大于2 eq,原因产物需要消耗1当量,掉落的醇也需要消耗1当量(该设想不太确定,但是碱量低于2 eq时,原料往往反应不完全)

芳环类β–二羰基化合物的部分合成方法  第5张

芳环类β–二羰基化合物的部分合成方法  第6张

酮和weinreb酰胺在强碱条件下反应

酮和weinreb酰胺在强碱条件下反应也是制备芳环类β–二羰基化合物比较常用的一种方法。所用碱一般为LDA或LHMDS等,不建议用丁基锂类,因为丁基锂类会和酮发生加成反应。

芳环类β–二羰基化合物的部分合成方法  第7张

用LDA或LHMDS的一般操作:惰性气体保护,零下70度向酮(1.2 eq)的THF溶液中滴加碱(2.5 eq),零下70度下搅拌半小时,然后滴加weinreb酰胺(1.0 eq)的THF溶液,零下70度下搅拌半小时到1小时。

上面介绍的几种方法都比较实用,感兴趣的小伙伴可以好好研究一下。下面介绍的几种方法可能不太好,底物普适性有限,且步骤也较长,只简单进行介绍

羟醛缩合再氧化

我们可以用酮和醛先进行羟醛缩合反应,然后再将羟基氧化为酮,进而得到芳环类β–二羰基化合物。所用氧化剂一般为IBX或戴斯-马丁试剂,所用溶剂可为EA,DCE等,一般需要加热(DCM沸点低,因此不用)。需要指出的是:当b进行氧化时,可能会有少量a生成,可能是b在氧化过程中发生了分解反应。

芳环类β–二羰基化合物的部分合成方法  第8张
有些底物采用羟醛缩合无法得到相应的产物,或转化率不高,一般有两方面的原因:其一酮的邻位有羟基等取代基。解决办法为对羟基进行保护后再进行反应;其二如果反应体系为两相体系,醛的水溶性越差,反应效果就可能越差,反之,反应效果可能越好;可能的解决方法是向体系内加入相转移催化剂(如冠醚类或季铵盐类等),能显著地提高转化率。

酮与醛在强碱作用下反应,再氧化

有些底物用羟醛缩合转化率很低,这时我们可以用强碱先对酮进行处理,接着与醛进行加成反应,然后再将羟基氧化为酮,进而得到芳环类β–二羰基化合物。所用碱一般为LDA,LHMDS等,一般不用丁基锂类(它可能会和酮进行反应)。溶剂一般选择无水THF,反应全程在零下70度左右进行。当R是氢时,也可以顺利得到目标产物。

芳环类β–二羰基化合物的部分合成方法  第9张端炔参与的合成方法

以硅保护基的端炔为起始原料,下面介绍了两种方法,比较推荐第一种方法。具体如下所示:

芳环类β–二羰基化合物的部分合成方法  第10张

第二种方法有两个比较大的弱点,一:某些炔酮不太稳定,可能在脱保护基时就会大部分坏掉;二:炔酮的Sonogashira偶联一般不太容易进行。如下图

芳环类β–二羰基化合物的部分合成方法  第11张

以上路线中所用碱可为LDA,LHMDS或丁基锂类等。

带有α-H的酯与醛(酯或weinreb酰胺)反应

以乙酸乙酯和苯甲醛为例,大致路线可表示如下

芳环类β–二羰基化合物的部分合成方法  第12张

该方法适用底物的范围比较广,凡是和乙酸乙酯类似的且含有α-H的底物(如乙腈、丙酸乙酯及酰基酮等)都可以发生上述类型的反应,且收率普遍较高;我们可以根据自己要合成的目标化合物结构,选择对应的含有α-H的底物。值得注意的是氧化反应过程中可能会出现碳碳键断裂的副产物,这里不再对副产物进行逐一讲解。

底物结构不同,所需要的合成方法可能也不同;具体问题还需具体分析,没有万能的方法。

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