氰基的引入方法及氰基与其它官能团之间的转换

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氰基是碳原子氮原子通过三键相连而形成的官能团,化学式可表示为R-CN;有机化学中,把含有氰基的化合物称为,如乙腈等。腈类化合物在有机合成中有着非常重要的地位,有机物中的氰基通过水解可变为酰胺、羧基;通过还原可变为氨甲基或醛基;也可以用来合成杂环类化合物。
本次分享的内容包括氰基的引入方法、氰基水解为羧基或酰胺、铝锂氢(硼氢化物等还原剂)还原氰基为氨甲基或醛基、催化氢化还原氰基为氨甲基或醛基及氰基的一些其它用途。同时也详细介绍了铝锂氢及其类似物、硼氢化物等反应体系的后处理方法;同时也介绍了压力单位的换算方法。
氰基的引入方法
首先介绍一下引入氰基所用的试剂,大致可分为两大类,①氰化钠(剧毒)、氰化钾(剧毒)、氰化锌,氰化亚铜、铁氰酸钾等,②三甲基氰硅烷、丙酮氰醇、丙二腈、异氰酸叔丁酯,硝基甲烷等。以上这些试剂使用的时候一定要多加小心,后处理时反应液不可遇酸
偶联反应引入氰基
卤代芳环和氰化试剂在钯或铜催化下引入氰基,卤代芳环可为,碘代物,溴代物,部分氯代物及OTf类的也可以参与反应。反应效果Ar-I≥Ar-OTf>Ar-Br>Ar-Cl。
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有很多文献报道:当用CuCN为氰化试剂时, 一般需要在高温下进行,且大多数的报道是不需要额外加催化剂的。一般所用溶剂为:DMF、DMSO及NMP等,反应温度一般在150度及以上。该反应类型可能是偶联反应,也可能是SN2反应。
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SN2反应引入氰基
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醛基直接转换为氰基(所用试剂有氨水、盐酸羟胺等)及醛基(酮)和氰化试剂(氰化钠/钾,三甲基氰硅烷等)反应生成氰基
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酰胺脱水引入氰基
酰胺可以在P2O5,POCl3,POBr3,P2S5,PCl5,SOCl2,三光气等脱水试剂作用下生成氰基;还有比较温和的条件如:TFAA-TEA体系,草酰氯-TEA-DMSO体系,Bugess试剂等,另外也有文献报道用四氯化钛、MsCl及N-甲基-N-三甲基硅烷三氟乙酰胺与铜(锌、钨等)催化剂组合等条件。推荐使用比较常用的且易得的试剂条件。
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醇羟基直接转换为氰基

R-OH生成R-CN,该类反应所用氰化试剂一般为氰化钠(钾),三甲基氰硅烷、丙酮氰醇等。或醇羟基借助邻位碳原子生成氰基,R-OH生成R1-CN,该类反应的历程一般为先将醇氧化为醛或酮,进而再转换为氰基,一般都需要加入氮氧化物,如TEMPO(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)等。

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吡啶氮氧化物转位引入氰基
吡啶2位或4位引入氰基可以通过吡啶氮氧化物转位的方法。常用到的氰基化试剂有TMSCN,氰化(钠或钾)等,同时也可能会一起用到二甲(乙)氨基甲酰氯,它们是一个组合。
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氰基引入的其它反应类型

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氰基引入的例子就先介绍这么多,后续如果有其它方法,会持续总结更新。

氰基与其它官能团之间的转换

有机化合物中引入的氰基,要么就一直保留着直至成药,要么就需要转化为其它的官能团。氰基的转化分为:氰基水解(水解为酰胺或者羧酸)、氰基还原(还原成氨甲基、亚胺和醛基等)以及氰基参与的其它类型的反应(如:与格氏试剂或有机锂试剂的加成反应,环合反应等)。

氰基的水解为羧基

氰基水解成羧酸的方法分为碱法和酸法,所用到的碱一般为氢氧化钾、氢氧化钠等;所用到的酸一般为硫酸、盐酸等,无论哪种方法,都要谨防水解出来的羧酸进一步发生脱羧反应,从而影响收率。还有一些其它方法,这里就不再介绍了。水解的机理如下图所示

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碱法水解氰基:氢氧化钠(钾)是水解氰基常用的无机碱,所用体系一般为甲醇-氢氧化钠(钾)水溶液体系,乙醇-氢氧化钠(钾)水溶液体系,乙二醇-氢氧化钠(钾)水溶液体系。酸法水解氰基:所用体系一般为50%到75%硫酸水溶液或者2N到6N盐酸溶液,切记酸法不要往体系内加甲醇或乙醇助溶,要不会生成相应的羧酸酯;如果产物溶解度差,可以适量地加一些二氧六环或叔丁醇助溶。

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方法一:化合物(1 eq)、氢氧化钠(4 eq)溶于70%的乙醇水溶液(7V)中,回流反应2小时,反应液冷却至0度,用浓盐酸(4V)调节pH,减压浓缩,剩余固体加入乙醇(10V),回流10分钟,过滤除去固体,滤液减压浓缩得到产物。

化合物(1 g)溶于75%的硫酸(20V)中,氮气体系,回流反应20h。反应物冷却至室温,后处理后即可得到目标产物。

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有时氰基水解也会用浓硫酸-三氟乙酸-水体系、浓硫酸-醋酸-水体系等。

PS:如果氰基水解只是单纯的为了得到羧酸,酸法碱法都可以;如果要得到羧酸酯(甲酯或者乙酯),一般会采用酸法水解,当氰基水解完全后,待反应液冷却至室温,可以向体系内加入足量醇(甲醇或者乙醇),然后继续回流反应,即可得到相应的羧酸酯(或者反应体系冷却至室温后,浓缩干,加入醇和浓酸,回流反应)。具体情况还要根据底物的不同,具体分析。

氰基的水解为酰胺

从上面氰基水解的机理可以看出,氰基水解成酰胺是水解成羧酸的一个中间态,常规方法通过缩短反应时间或者降低反应温度等手段也可以得到酰胺,具体情况要结合底物特性来分析。除了常规方法,实验室常用的氰基水解为酰胺的反应体系为双氧水-DMSO-碳酸钾(氢氧化钠)体系。也有些文献报道其它方法,如二氯化钴水合物,三氯化铟,二氯化锡水合物,金配合物,乙醛肟,三氯化铁-水合肼体系,镍-氢气体系等,这些就不再详细介绍。
最好的水解条件就是氰基在碱水溶液里煮煮就直接水解为酰胺,无论是操作还是后处理都很简单,但是这种方法一般需要高温和微波反应器共同作用才能实现。
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操作:底物(1 eq)和碳酸钾(0.2 eq)悬浮于去离子水(8.5毫升),150度下微波反应0.5小时。冷却至室温,后处理得到产物。

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氰基的还原反应

氰基可以被还原成氨甲基、醛基、酰胺等;所用到的还原剂一般分四氢铝锂、硼氢化物(锂、钠、钾)、氢气、硼烷、水合肼等;催化氢化所用到的催化剂或添加物有钯催化剂(如:钯碳,氢氧化钯等)、镍催化剂(如:雷尼镍:需要添加辅助剂来抑制副反应,如:氨,氢氧化钠等碱)、路易斯酸(如:三氯化铟,二氯化镍,二氯化锆,三氟化硼等),铂催化剂(如:二氧化铂等),铷催化剂,有机酸(三氟乙酸)和无机酸(盐酸,氢溴酸,硫酸等)。
氰基被还原为氨甲基

四氢铝锂(铝锂氢)还原氰基为氨甲基

铝锂氢的还原能力很强,可以还原酯基,醛基,酮,硝基;卤代烃也可以被还原为相应的烃,但是一般不能还原碳碳双(叁)键。因此在使用该试剂时,底物上不能有其它易被还原的基团。

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硼氢化物还原氰基为氨甲基

硼氢化物(锂,钠,钾),一般最为常用的是硼氢化钠,还原性:硼氢化锂>硼氢化钠>硼氢化钾。硼氢化物单独使用一般是不能还原氰基的,需要向反应体系内添加路易斯酸或有机酸,如:三氯化铟(InCl3),氯化锌(ZnCl2),三氟化硼(BF3),三氟乙酸(TFA),三甲基氯硅烷(TMSCl)等。有些时候硼氢化锂在加热的甲醇等溶剂中可以实现对某些氰基的还原,这也就是有文献报道的硼氢化钠-氯化锂的体系能还原氰基的原因,文献不多见,方法好用。

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有文献报道硼氢化钠还原氰基用水作溶剂,能不能理解为硼氢化钠并没有那么怕水,也就是说硼氢化钠和水反应很慢。后面会根据这个特性讲一下硼氢化钠做完反应的后处理办法。以水作溶剂的例子如下:

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硼烷,硼烷二甲硫醚络合物还原氰基为氨甲基

硼烷及硼烷二甲硫醚络合物也是实验室中经常用到的还原氰基的试剂,需要注意的是当底物含氮多时,硼烷会和氮络合,如果不进行解络合,产物的收率往往会不高;且硼烷二甲硫醚络合物的气味比较难闻,使用时多注意防护PS:硼烷二甲硫醚络合物的还原能力比硼烷强。

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Dibal-H还原氰基到氨甲基

Dibal-H也是一种比较常用的还原剂,它可以还原酯基、醛基及氰基等基团。它的后处理方法可以参考铝锂氢的后处理方法。

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四氢铝锂的后处理方法

四氢铝锂的后处理方法一般有以下四种:fieser后处理法、Na2SO4·10H20处理法、加无机酸水溶液处理法;加水处理法。

fieser处理法:以反应所用的四氢铝锂质量计算。即:零度下,每克四氢铝锂需要先滴加1毫升水,再滴加1毫升15%的氢氧化钠溶液,最后滴加3毫升水。混合液升至室温,搅拌0.5小时,过滤,滤饼用有机溶剂洗2次,合并有机相,浓缩后柱层析分离。

Na2SO4·10H20处理法:反应结束后,反应液冷却至零度,分批缓慢加入Na2SO4·10H20体系不再放气时停止补加Na2SO4·10H20混合液中加入乙酸乙酯,室温搅拌0.5小时,过滤浓缩,滤饼用有机溶剂洗2次,合并有机相,浓缩后柱层析分离。

加酸溶液(盐酸或硫酸等)处理:如果底物对酸稳定且不和酸成盐,这时可以用酸液来淬灭反应。反应结束后,零度下向反应体系内滴加酸液,四氢铝锂遇水生成的盐(氢氧化锂,氢氧化铝)都可以被酸溶解,再经过萃取就可以把产物提到有机相了。但是这种操作水相容易形成胶体,不易分层,一般需要通过硅藻土过滤一下才容易分层。该方法不适合四氢铝锂还原氰基的后处理。
加水处理:反应结束后,零度下向反应体系内滴加水,当体系内不再放气时停止滴加,向体系内加入EA(THF或DCM)和无水硫酸镁(也可以用无水硫酸钠。硫酸镁颗粒更为细腻,吸水效果比硫酸钠好),室温搅拌0.5h,过滤,滤饼要用有机溶剂多洗几次,有机相浓缩,柱层析分离。虽说该方法简单,适用面广,但是不太推荐,大量的固体会吸附很多产物,即使对滤饼多次打浆,也有可能会造成收率不高。

硼氢化钠(锂)的后处理方法

从上面例子可以看出,硼氢化钠和水反应的速率很慢,也就是说反应结束后向体系内加水淬灭是不太恰当的。硼氢化钠在中性至碱性的水溶液中的分解速率很慢,但是在酸性水溶中的分解速率很快,也就是说我们可以用稀酸溶液来淬灭反应体系内多余的硼氢化钠,将体系pH调至中性或弱酸性。所用稀酸溶液可以为1N或2N的盐酸或硫酸溶液,氢硫酸钾水溶液,氯化铵水溶液等。切记不可将反应液直接浓缩,这样有可能会让反应体系变很杂。

硼烷及硼烷二甲硫醚络合物的后处理方法

硼烷及硼烷二甲硫醚络合物的后处理使用最多的有两种方法:一种方法是反应结束后(冷却至室温),加入甲醇,然后升温回流一段时间。这样既可以解络合,也可以淬灭多余的硼烷。另一种方法是反应结束后(冷却至室温),加入稀酸水溶液,然后在室温搅拌一段时间。这样既可以淬灭多余的硼烷,也可以解络合。我比较喜欢用第二种方法,因为酸解络合会比较彻底。具体问题还需具体分析。

雷尼镍还原氰基到氨基

雷尼镍还原氰基一般需要在碱性环境中进行,原因是为了减少副产物的生成。所用的碱一般为:NH3NaOH等。可以从机理上来解释,简单机理可表示如下:
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雷尼镍氢化还原氰基时,分子结构中如果有硝基,烯烃,炔烃等易被还原的基团时,都会被氢化掉。有文献报道某些芳环上的卤素(如:氯,溴)却没有被氢化掉。例子如下

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钯类催化剂还原氰基到氨甲基

钯类催化剂催化氢化的反应体系比较奔放,可以中性环境;可以酸性环境(所用的酸一般为乙酸,TFA,无机酸等);可以碱性环境(所用碱一般为三乙胺,DIPEA,吡啶等);而且反应一般比较干净。具体例子如下:
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当实验条件有限时,没有氢气,硼氢化钠和镍(钯)催化剂组合也是可以实现氰基还原的,即:硼氢化钠,水合肼等都可以提供氢源。

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压力单位的换算

我国一般把气体压力用公斤描述,单位kgf/cm2即一公斤的力作用在一个平方厘米上;而国外一般用psi描述,单位lb/in2即一磅的力作用在一个平方英寸上。它们和标准大气压之间的换算如下:一个大气压等于1巴(bar)压力。1个标准大气压约等于101kPa,1公斤压力约等于0.1MPa,1psi压力约等于6.9kPa。也就是说1个标准大气压约等于1公斤压力,约等于14.7psi。

氰基被还原为醛基

氰基可以在一些试剂作用下转换为醛基,其实这个过程可分为两步,其机理可简单表示如下

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氰基的碳氮三键先被还原成碳氮双键,即亚胺,亚胺水解成醛基。还原所用试剂一般为铝锂氢,Dibal-H,红铝,氢化体系有:雷尼镍-甲酸-水体系或(Pd/C-酸-水体系),Stephen法(SnCl2/HCl体系),四氢铝锂等。

催化氢化还原氰基为醛基

催化氢化还原氰基,所用催化剂一般为钯碳,Raney Ni等,所用氢源一般为氢气,且需要加压;体系内一般会加入水,目的是为了让亚胺水解为醛基;体系内加酸,目的是为了增加催化剂的还原能力。

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Stephen法(SnCl2/HCl体系)

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四氢铝锂还原氰基到醛基

四氢铝锂的还原能力很强,可以直接还原氰基到氨基,如果要想得到亚胺,那就必须控制四氢铝锂的使用量、反应温度及反应时间,最后亚胺与水反应生成醛基。由于该反应过程为两步反应,每个例子都给出了相应的操作方法。
氰基的引入方法及氰基与其它官能团之间的转换  第29张

操作,底物(1.30 g, 4.57 mmol)溶于干燥的THF(30 mL)中,氮气保护体系,零度下加入四氢铝锂(0.26 g, 6.86 mmol),搅拌反应1h。向体系内滴加水(1.4 ml),15%氢氧化钠溶液(3.7 mL)和水(1.4 mL),混合物继续在零度搅拌0.5h。常规后处理得到产物。

Dibal-H、红铝还原氰基到醛基

Dibal-H、红铝与铝锂氢比较类似,后处理也类似,不再过多介绍

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基与有机金属试剂的成反

氰基可以与有机金属试剂发生加成反应,这些试剂一般为有机锂试剂,格氏试剂,有机铝试剂及其衍生试剂等。该方法在有机合成中也经常会用到,其反应机理可简单表示如下
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实验方法没有万能的,只有适合自己的方法才是最好的。做实验要勤于思考,善于观察,多做分类总结,只有见得多、懂得多,才能快速地解决问题;经验的积累是急不来的,要循序渐进。最重要的是在做实验时一定要做好防护,切实保护好自己的人身安全!



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