化学经纬
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芳基碘化物与胺的双羰基化反应生成α-酮酰胺

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α-酮酰胺结构及α-酮酯结构在有机合成中具有重要意义,它们不仅存在于某些药物和天然产物的分子结构中,也常作为官能团转化的重要工具。今天分享的内容是一篇来自南京师范大学化学与材料科学学院的研究者在2015年发表在J. Org. Chem.的一篇文章,DOI:10.1021/acs.joc.5b01249.作者报道了一种高效、实用且十分巧妙的合成α-酮酰胺的方法,该方法是在常温常压一氧化碳氛围下,芳基碘代物和胺经Pd(OAc)2催化,高效的合成α-酮酰胺。

α-酮酰胺类及α-酮酯类结构的部分构建方法如下图

芳基碘化物与胺的双羰基化反应生成α-酮酰胺 第1张

作者报道的方法如下

芳基碘化物与胺的双羰基化反应生成α-酮酰胺 第2张

通过对比可以看出,该方法对于某些α-酮酰胺的合成比常规方法具有明显优势,如:操作简单、合成步骤短等优点。

下面我们将一起研究这篇文献。首先是作者关于反应条件的筛选,如下表

芳基碘化物与胺的双羰基化反应生成α-酮酰胺 第3张

以上每一类条目实验结果的对比,均遵循单一变量原则。条目1-3:作者考察了不同催化剂对反应的影响,发现只有当Pd(OAc)2作为催化时,反应效果最好;条目1,4to 8:作者考察了不同溶剂对反应的影响,发现只有当PEG-400(聚乙二醇-400)作为溶剂时,反应效果最好;条目1,9to 15,17作者考察了不同类型的碱对反应的影响,发现当DABCO和Na2CO3为碱时,产物的产率最高,分别为76%和74%,作者选择Na2CO3作为碱的原因是碳酸钠的价格便宜、环境友好且不会污染产物,综合考虑下,牺牲2%的产率也是值得的;同时作者又通过透射电子显微镜对该催化体系内钯的形态进行了研究,作者发现催化剂醋酸钯在该体系内很有可能形成了纳米钯,且粒径分布约为3.0±0.6nm,这也验证了作者以前报道过的醋酸钯在PEG体系内能快速地形成纳米钯的观点(文献为Org.Lett. 2007,9, 4005和Adv.Synth. Catal. 2008, 350, 501),条目16:作者向最优的反应体系内加入汞(钯的100eq)进而抑制钯催化剂的活性,结果几乎没有得到目标产物,结果表明该体系内真正具有催化活性的是纳米钯;条目18:作者将醋酸钯换为预先制备好的纳米钯(粒径范围约为3.6nm),结果发现产物收率只有69%,表明纳米钯的粒径直接影响其催化活性,粒径越小,活性越高。对于最优反应条件的筛选过程,可以看出作者的严谨性;整个方法学优化过程,值得每一位有机工作者学习。最终确定的最优条件为:

芳基碘化物与胺的双羰基化反应生成α-酮酰胺 第4张

下面介绍一些关于PEG(聚乙二醇)的小知识。敞开了说:我第一次接触到的聚乙二醇是固体,因此以为所有的聚乙二醇在常温下都是固体,这是一个错误的认知。关于PEG的性状,我查了一些资料,如下表

芳基碘化物与胺的双羰基化反应生成α-酮酰胺 第5张

表格中的PEG-n代表聚乙二醇的种类,其中n代表该种类聚乙二醇的平均分子量,例如PEG-400是指该类聚乙二醇的平均分子量为400。随着平均分子量的增大,室温下性状也由液体逐渐变为固体。

接着作者又对底物的普适性进行了考察。首先考察了不同的芳基碘代物与吗啡啉的反应情况,如下表

芳基碘化物与胺的双羰基化反应生成α-酮酰胺 第6张

接着作者又考察了不同的芳基碘代物与不同胺的反应情况,结果如下表

芳基碘化物与胺的双羰基化反应生成α-酮酰胺 第7张

接着作者又做了一个克级的放大反应,结果表明该方法的收率仍是很可观的

芳基碘化物与胺的双羰基化反应生成α-酮酰胺 第8张

作者又探究了关于手性胺在该体系内的普适性,反应结果仍是很可观的;对于手性胺,该体系不会造成其消旋,这又在很大程度上扩充了该体系的应用范围,例子如下

芳基碘化物与胺的双羰基化反应生成α-酮酰胺 第9张

作者将该体系应用到HIV-1抑制剂的合成上,也取得了很好的效果,如下图

芳基碘化物与胺的双羰基化反应生成α-酮酰胺 第10张

关于HIV-1抑制剂类似结构的合成,也有其它文献报道,部分合成方法如下

芳基碘化物与胺的双羰基化反应生成α-酮酰胺 第11张

芳基碘化物与胺的双羰基化反应生成α-酮酰胺 第12张

从以上关于某类HIV-1抑制剂合成方法可以看出,该作者的合成方法具有绝对的优势。

该体系只能为大家提供一种思路,具体问题还需具体分析。

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