一种仲胺催化的高效合成亚胺的方法

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亚胺结构一般是通过C=O和R-NH2脱水缩合形成的。在有机合成中,亚胺作为一种亲电试剂,能与其它试剂反应生成含氮化合物;同时亚胺结构在自然界中也广泛存在,具有许多药理活性。亚胺的合成一般都需要有酸(路易斯酸)或金属参与;对于活性高的羰基类化合物及亲核性高的胺基化合物,一般的方法都可以实现亚胺的合成,但是低亲核性的伯胺就很难与羰基发生脱水生成亚胺。为了解决这个问题,文献(Journalof the American Chemical Society, 2014, 136, 3, 1082-1089)报道了一种比较新颖和高效的合成亚胺的方法,作者以低亲核性的伯胺和各种醛为研究对象,进而找到了一种仲胺(吡咯烷)催化的高效率合成N-亚磺酰亚胺及N-磺酰亚胺的方法。

首先阐述一下该体系能高效催化亚胺合成的可能原因,如下图:

一种仲胺催化的高效合成亚胺的方法  第1张

醛先和吡咯烷生成中间态a,中间态a再和伯胺类化合物反应生成目标产物亚胺,同时释放出吡咯烷和一分子水。有文献研究表明中间态a的亲电性比醛的亲电性高出十几个数量级,即使亲核性很差的(亚)磺酰胺,也可以很好的与该中间态发生反应,进而高产率的得到亚胺产物。该方法与传统的使用路易斯酸的方法具有明显的优势,传统方法一般需要使用大量的Ti(OEt)4(一般需要5 eq),其中Ti(OEt)4的作用是活化醛基并充当脱水剂,反应后处理麻烦,产生的废弃物较多等。

作者以苯甲醛和对甲基亚磺酰胺为底物,通过对胺类催化剂、溶剂、反应温度、催化剂的摩尔数及是否添加缚水剂等方面进行考察,最终确定了最优反应条件:胺(1 eq), 醛(1 eq)和4Å分子筛(1g/mmol)悬浮于DCM中,封闭体系,60度反应。

一种仲胺催化的高效合成亚胺的方法  第2张

a反应在封管中进行,醛和对甲基亚砜酰胺等当量(均为0.2mmol)及相应的催化剂用量(20或10 mol%),溶剂用量(均为0.6mL)。b通过粗品的1H-NMR确定转化率。c 柱层析后的产率。d使用了1.5eq的1a。e 2a的投料量为2克。


对上面表格的解析:条目1中没有添加催化剂,没有产物亚胺生成;条目2 to 8是对不同仲胺催化活性进行筛选,发现只有吡咯烷(4a)为催化剂时效果最好,底物实现了100%的转化;条目9以叔胺(甲基吡咯烷)为催化剂,没有产物亚胺生成,间接证明了中间态a的存在,并且叔胺对反应没有催化能力;条目2, 10 to 12对反应溶剂进行对比,发现只有DCM和乙醇为溶剂时反应的转化率≥99%;条目2 and 15对催化剂当量数进行考察,发现降低催化剂的量不利于反应的进行;条目15 and 16结果对比表明添加缚水剂(4Å分子筛)对底物转化十分有利,即使催化剂当量数降低至10%,底物仍能完全转化,并且反应时间从7h缩短到1h;条目17 to 20结果对比发现添加缚水剂(4Å分子筛)后底物在4种溶剂内都能完全转化,且反应时间明显缩短,但是通过对比柱层析后产物亚胺的收率及每种溶剂对应的反应时间,最终锁定最优溶剂为DCM

作者又对醛的普适性进行了考察,分别采用了上表中条目2(不含4Å分子筛,催化剂用量20%)和条目16(含4Å分子筛,催化剂用量10%)中的两种方法,并且对每一种醛的产物都进行了纯化,通过收率对两种方法进行对比。

采用条目2(不含4Å分子筛,催化剂用量20%)中的方法考察醛的普适性及相应产物的产率,如下表

一种仲胺催化的高效合成亚胺的方法  第3张

a 通过硅胶过滤后的分离产率。b 快速柱层析除去过量醛后的分离产率。c 室温下反应。


采用条目16(含4Å分子筛,催化剂用量10%)中的方法考察醛的普适性及相应产物的产率,并和已知文献方法进行了对比。如下表

一种仲胺催化的高效合成亚胺的方法  第4张

a所有反应均以0.2 mmol进行。b 单独产率。c 文献报道的最高产率的反应条件。反应是在DCM中回流进行的,醛当量数为1 eq,如有变化,会另外说明。d  醛当量为3.5 eq,溶剂为THF,室温反应。e不加分子筛,醛当量为1.2eq。f 室温反应。g 醛为1.1 eq。h 醛当量为1.5eq。i 作者用Ti(OEt)4(5eq)的方法可以高产率的获得相应亚胺产物。


通过对醛普适性的考察,最终还是条目16(含4Å分子筛,催化剂用量10%)中的方法优势更大。

接着作者又考察了亲核性更低的磺酰胺类在该条件下的普适性。磺酰胺亚胺的制备一般需要在强酸条件下完成,磺酰胺亚胺比亚磺酰胺亚胺的稳定性更差,更容易水解。通过与已知文献方法对比,该方法仍具有很好的优势。结果如下表

一种仲胺催化的高效合成亚胺的方法  第5张

a所有反应以1.2 mmol进行。b单独产率。c已知文献报道的最高产率的条件。d醛为1.2eq。e反应时间20h。f用THF/hexane打浆纯化。g室温反应。h反应16h。i 反应6h。j 柱层析纯化。

接着作者又对磷酰胺亚胺的合成进行了研究,考察了醛芳环上供(拉)电子与磷酰胺的反应,反应效果都很好,并且与已知文献报道方法做对比,具有明显优势。结果如下表

一种仲胺催化的高效合成亚胺的方法  第6张

a所有反应均以0.4 mmol进行。b已知文献报道的最高产率的条件。c用DCM/pentane打浆纯化。d柱层析纯化。


芳香醛的普适性考察结束后,作者又将目光转向了脂肪醛与亚磺酰胺的反应。由于脂肪醛与芳香醛差异很大,在脂肪醛用该方法制备亚胺时,需要使用更多当量的醛,并且反应时间也比较长,但是收率仍然很可观。如下表

一种仲胺催化的高效合成亚胺的方法  第7张

a所有反应均以0.4 mmol进行。b柱层析分离后的产率。c 已知文献报道的最高产率的条件。d通过硅胶过滤并减压浓缩后的产率。


当作者考察脂肪醛与磺酰胺反应制备亚胺时遇到了难题,在该催化体系下几乎无法得到磺酰胺亚胺。磺酰胺亚胺的稳定性极差且很容易水解。为了解决这个问题,作者找到了一个替代催化剂,需要使用更多当量的醛,并且反应时间也比较长,但是收率仍然很可观;该催化剂与醛形成的中间态具有一定的刚性,且稳定性较好,从而确保反应的顺利进行。如下表

一种仲胺催化的高效合成亚胺的方法  第8张

a通过硅胶过滤后, 通过测粗产物1H-NMR确定产物含量。b已知文献报道的最高产率的条件。c通过硅胶过滤并去除多余的7f后获得的产率。


最后作者又考查了脂肪胺与不同醛反应的普适性,发现效果都很好。如下表

一种仲胺催化的高效合成亚胺的方法  第9张

该催化体系可能存在的反应机理如下图

一种仲胺催化的高效合成亚胺的方法  第10张

以上图片均来自于文献(Journalof the American Chemical Society  2014, 136, 3, 1082-1089),略有修改。


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