羧基的引入反应

羧基是有机化学中的一个基本官能团，可表示为R-COOH，还有羧基的化合物统称为羧酸。在有机合成中羧基扮演着重要角色，它可以和胺基生成酰胺，可以被还原成醇，可以和醇类生成酯，可以通过curtius重排变成氨基，可以和二氯亚砜等试剂生成酰氯，可以和肼生成酰肼，可以生成混酐等。其实把羧基做成酰胺或酰肼，也是一种对羧基的保护。

羧基的引入方法有：二氧化碳对金属有机物的淬灭反应，偶联方法引入，氧化方法引入，水解方法引入等。

1：二氧化碳对金属有机物的淬灭反应，金属有机物包括：有机锂试剂，格氏试剂等。

有机锂试剂和二氧化碳反应

操作：-78度下，氮气保护体系，搅拌状态下向LDA(74.5mL, 148.9 mmol, 2N in THF)中滴加底物(23.8 g, 99.3 mmol)的THF溶液(40 mL)，滴加完毕，在零下78度搅拌3h。向体系内通入干燥的二氧化碳气体(10 分钟)，监测原料消失后，向体系内加入水(110mL)和2N的盐酸(220mL)，EA萃取，简单后处理后所得剩余物在甲苯中重结晶得到产物(22.7g, 81%)。Ps:这里有一个碘转位的小知识；二氧化碳在零下78度时是液体，它一般在低于零下31度就开始液化，温度越低，压力越高，越易液化。

操作：底物(2.30g, 18 mmol)溶于90毫升THF中，氮气保护体系，零度下在30分钟内滴加正丁基锂(12.4mL, 19.8 mmol, 1.6 m in hexane)，加毕，零度搅拌0.5h，反应液降温至-78度，通入干燥的二氧化碳气体，搅拌2h，然后在零度再搅拌2h。常规后处理后得到产物。

端炔锂试剂和二氧化碳反应

操作同上，不再赘述。

操作：底物(3.6g,1eq)溶于无水THF(35mL)中，氩气保护，-40度下加入i-PrMgBr(18mL, 0.75 M, 1.2eq)，搅拌2h。向体系内通入干燥的二氧化碳气体，搅拌16h。反应液倒入水中，调节pH至3，EA萃取，常规后处理得到产物。

2：偶联方法引入羧基，常用的方法：有机锌试剂和二氧化碳偶联得到羧基；芳基碘(溴)和甲酸锂偶联得到羧基等。  

操作：(文献上是在手套箱里操作的。个人觉得，如果无水操作处理的好也不一定非要在手套箱操作) Pd(OAc)₂(26.0 mg, 0.1eq）和PCy₃(65.0mg,0.2eq）溶于2毫升THF中，CO₂体系(15 psi,即一个大气压，也就是加一个CO₂气球)，零度下加入底物(1eq)的ACN溶液，零度反应6h。向体系内加入EA(5mL)，浓缩除去有机溶剂，剩余物加入1N HCl和EA各5毫升，分液，水相用EA萃取(4×5 mL)，有机相干燥，过滤，浓缩。(后处理有一个反萃除杂过程，个人觉得比较麻烦，但是方法好用)剩余物再溶于乙醚(5 mL)中，用1N NaOH萃取(4×5mL)，水相用硫酸调pH小于2，EA萃取(4x15mL)，有机相干燥，过滤，浓缩后得产物(171.2mg, 97% yield)。

操作：底物(3.8 g, 8.25 mmol)，氯化锂(1.05 g, 24.7 mmol)，一水合甲酸锂(1.73 g, 24.7 mmol)，乙酸酐(1.56mL, 16.5mmol)，醋酸钯(185mg, 0.83mmol)悬浮于DMF(20 mL)中，加入DIPEA(2.87 mL), 氮气保护，封闭体系，52度加热反应3h。反应液冷却至室温，倒入DCM/MeOH(v/v=5:1)中，过滤，滤液浓缩，残留物溶解在DCM/MeOH(v/v=10:1)中，加入0.1 N HCl水溶液，萃取，水相再用DCM/MeOH(v/v=10:1)萃取2次，合并的有机相干燥，浓缩后柱层析得产物。

3：氧化方法引入羧基。可以被氧化的基团有醛基，某乙酮，羟甲基，某些位置的甲基，炔，烯及芳环等，所用氧化剂：高锰酸钾，双氧水，次氯酸盐，重铬酸钾，高碘酸钠，硝酸氧气及其它氧化剂。

操作：底物(7.7 g, 51 mmol)，KH₂PO₄(1.8g)，双氧水(37%, 5mL, 52 mmol)，聚乙二醇(PEG-400,3.0g)悬浮于ACN(50mL)和水(20 mL)的混合液中，10度，两个小时内将亚氯酸钠(8.0 g, 70 mmol)的水溶液(70 mL)滴加进去，加毕，室温搅拌过夜。向体系内加入亚硫酸钠(0.5 g)，用10%的盐酸调节体系pH至3，乙醚萃取，有机相分别用亚硫酸氢钠溶液和水洗一次，干燥，过滤，浓缩得到产物。

操作：底物(1.46g, 6.7 mmol)和氯化钌(36 mg,0.17 mmol)悬浮于乙腈(14 mL)、四氯化碳(14 mL)和水(14 mL)中，加入高碘酸钠(5.85g)，室温剧烈搅拌1h。向体系内加入DCM(20mL)和水(5 mL)，萃取分液，水相用DCM(15mL)洗一次，合并的有机相用水洗一次，然后用20%的碳酸钠aq洗2次(2x25mL)，所得水相冷却至零度，用浓盐酸调节pH至3，用DCM萃取(2x30mL)，合并的有机相用水洗一次，干燥，过滤，浓缩得产物。

操作：RuO₂悬浮于CCl₄(100mL)和NaOCl(250mL)水溶液的混合液中，搅拌状态下加入底物(3.0 g)的CCl₄溶液(50 mL)，然后在2h, 4h,6h添加NaOCl溶液，每次30 mL。室温剧烈搅拌24h。分液除去有机相，水相用3N HCl盐酸调节pH至1，EA萃取，干燥，浓缩得产物。

操作：底物(9.3 g, 62.5 mmol)悬浮于水(500mL)和叔丁醇(10 mL)的混合液中，70度下，在5小时内将高锰酸钾(24.7g, 156 mmol)水溶液(120mL)分批加进去，70度搅拌过夜。70度用硅藻土趁热过滤反应液，滤液用2N HCl调节pH至酸性，后处理得粗产品。

操作：底物(苯乙炔或苯乙酮)(1 eq)溶于dioxane(5mL)中，加入oxone(2 eq)和TFA(2 eq)，回流反应10h。常规后处理得到产物。(烯氧化成酸的操作和炔很类似，不再举例)

4：水解引入羧基的例子就很多了，类型有酯基的水解(或氢化)，酰胺(酰肼)的水解，氰基的水解等，以前的内容对它们都有介绍，感兴趣的可以自己查看，这里不再赘述。