TMSE保护剂,一种容易被忽视的羧酸保护基团——TBAF脱保护,避免了酸性,碱性,Pd/C等苛刻条件

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TMSE(三甲基硅乙基保护剂)。一般情况下,此类保护基的合成可以由卤代物在Pd催化下插羰基反应得到,可以由羧酸和醇进行Mitsunobu反应进行合成,羧酸和醇也可以用缩合试剂DCC缩合,可以做成酰氯和醇去反应。

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有些同学就会发出这样的疑问,为啥我要知道这种羧酸保护基团?Wonderful,杠得好~但是作为对化学有点研究的小编,大晚上给你们出个题目:请从化合物1去用简洁高效办法去合成TM。

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TM化合物中有个酯基和羧酸,不少同学如果不知道TMSE保护基团,最容易想到的酯基保护基可能是叔丁基(酸性脱保护),甲酯(强碱脱保护)或者苄基(Pd/C,H2脱保护)。因此小编设计了这个化合物,明显有个坑:目标化合物对酸,碱性以及Pd/H2都不友好,下图红色框内列出了很有可能得到的副产物。可能刚开始接到合成任务欣喜若狂,做下来后迷茫到怀疑人生。哈哈,不要着急,跟随小编去了解TMSE保护基吧,以后在工作中加以应用,升职加薪不再遥远~

曾经小编的团队就遇到过这样的问题,刚开始选择了带甲酯的原料往下做,做到最后需要水解了,发现CN水解,内酰胺水解,还遇到过醚键都断掉了。当时小编选择了筛选水解条件,很不完美的交付出去了化合物:交付量没达标,纯度也不是很好,不少交付是通过HPLC制备才搞纯。真是艰辛。

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经过文献调研,发现很多知名文献,尤其全合成类文章都选择了TMSE这类保护基去保护羧酸,最后通过TBAF去脱除保护基,避开了酸碱性等对产物有破坏的苛刻条件,收率得以大大提高。

Origanic letter上有篇文章报道了他们在全合成过程中,当初选择了乙酯保护基,最后一步酯基花了4天才拿到40%的收率,要知道全合成一般都是20多步,最后一步水解收率那么低,总收率对于全合成工作者来说,这是晴天霹雳。于是作者选了TMSE保护基,水解只需几个小时就能拿到94%的收率。全合成工作者向我们展示了此类保护基必须得到重视~~

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继续翻阅了不少JACS和Angew类文章,面对中间体或者产物官能团对酸碱等体系的敏感性,无不选择了TMSE保护羧酸,最后用TBAF等试剂去温和脱除。小编摘选了一部分如下:

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