镍催化N-N偶联合成酰肼类化合物

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近日,美国加州理工学院Brian M. Stoltz与Sarah E. Reisman课题组(同为John T. Wood教授的学生)报道了一种镍催化N-N交叉偶联反应,合成了一系列酰肼衍生物。在镍催化体系下,邻苯甲酰化的羟肟酸酯可与一系列芳香族与脂肪族胺进行有效的偶联反应,收率高达81%。实验研究表明,反应涉及形成亲电性镍稳定的酰基nitrenoids中间体以及通过硅烷介导还原形成Ni(I)催化剂的过程。值得注意的是,该策略是二级脂肪族胺进行分子间N-N偶联的第一个例子。文章链接DOI:10.1021/jacs.3c04834

镍催化N-N偶联合成酰肼类化合物  第1张

(图片来源:J. Am. Chem. Soc.

氮-氮键是生物活性小分子和天然产物中普遍存在的骨架,在药物和农业化合物中表现突出(Figure 1A)。此外,可以从肼类和酰肼类化合物中获得各种类药物杂环骨架。同时,对于合成含有N-N键的化合物,通常需要肼保护和衍生的线性、分步过程,阻碍了快速获得高度取代的产物。两种复杂含氮化合物汇聚性交叉偶联的改进方法不仅可以简化已知肼类和酰肼类化合物的制备,而且可以加速进入新的化学空间。由于这些原因,新的N-N键形成反应对合成化学界具有很高的价值。

虽然化学家已经开发了N-N交叉偶联的例子,涉及通过氧化或还原途径形成肼,但大多数方法都能提供完全芳香性的产物。最近,过渡金属催化氮宾插入作为N-N偶联的有效方法,受到广泛的关注(Figure 1B)。Ag和Rh都被用作氮宾转移到叔胺的催化剂,但这些方法只提供了定制的合成框架。2021年,陈弓和Sukbok Chang团队(Nat. Chem. 202113, 378.)首次报道了一种Fe-或Ir-催化N-N交叉偶联方法,可用于肼类化合物的制备。随后,陈弓与王浩团队(Chin. J. Org. Chem. 202141, 4050.)还开发了一种铱催化异羟肟酸衍生物参与的分子间N-N键偶联反应合成酰肼的方法。虽然这些方法能够有效地偶联多种脂肪族亲电试剂和二级苯胺,但其它种类的胺亲核试剂,尤其是脂族胺,仍然是不相容的。近日,美国加州理工学院Brian M. Stoltz与Sarah E. Reisman课题组开发了一种氮宾介导芳香族或脂肪族胺与羟肟酸酯衍生物之间的N-N交叉偶联反应,合成了一系列酰肼衍生物(Figure 1C)。

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(图片来源:J. Am. Chem. Soc.
首先,作者以苯甲酰胺衍生物1a与对甲苯胺2a作为模型底物,进行了相关偶联反应条件的筛选(Table 1)。当以[Ni] 7a10 mol %)作为催化剂,PhSiH3(1.0 equiv)作为添加剂,在CH2Cl2/THF1:4)溶剂中30oC反应24 h,可以80%的收率得到酰肼类产物3a
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(图片来源:J. Am. Chem. Soc.
其次,作者以苯甲酰胺衍生物1a与烷基胺衍生物8a作为模型底物,进行了相关偶联反应条件的筛选(Table 2)。当[Ni] 7b10 mol %)作为催化剂,PhSiH3(1.0 equiv)与MSTFA(1.5 equiv)作为添加剂,在CH2Cl2/THF1:4)溶剂中30oC反应24 h,可以59%的收率得到酰肼类产物9a。同时,当使用8b作为亲核试剂时,可将收率提高至69%。
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在获得上述最佳反应条件后,作者对底物范围进行了扩展(Scheme 1)。首先,一系列不同电性取代的芳香胺,均可顺利反应,获得相应的产物3a-3o,收率为34-80%。同时,该反应具有良好的官能团兼容性。虽然1a与二级苯胺仅产生痕量的酰肼(3p),但使用N-(苯甲酰氧基)乙酰胺作为亲电试剂时,可以81%的收率得到产物3q。一系列不同电性取代的芳香族亲电试剂,也与体系兼容,获得相应的产物11a-11g,收率为33-70%。其次,一级、二级和三级脂肪族亲电试剂,也能够顺利进行反应,获得相应的产物12a-12l,收率为32-67%。然而,苄基取代的异羟肟酸衍生物,未能有效的参与反应(12m)。此外,一系列非环状脂肪胺,也能够顺利进行反应,获得相应的产物9a-9h,收率为32-81%。同时,该策略还可获得完全脂肪族的酰肼(14a14b),包括由分子内键形成产生的饱和杂环化合物15,收率为50-53%。一系列环状脂肪胺,也能够顺利进行反应,获得相应的产物13a-13i,收率为23-59%。值得注意的是,该策略可用于治疗库欣病的药物氨鲁米特(3o,收率59%)、抗抑郁药度洛西汀(9i,收率为39%)与戒烟剂Cytisine(13i,收率24%)的后期衍生化,进一步证明了反应的实用性。
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紧接着,作者对反应的实用性进行了研究(Scheme 2)。克级规模实验,同样能够以82%收率和58%收率分别得到相应的产物3a9a
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为了研究硅烷添加剂的作用,作者合成了Ni(I)半夹心化合物7c,并考察了其催化能力(Scheme 3)。研究结果表明,在苯基硅烷存在和不存在下的反应以几乎相同的反应时间提供了相似的产物产率,支持了通过使用硅烷还原形成的Ni(I)配合物是活性催化剂。
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此外,作者提出了一种合理的催化循环过程(Figure 2)。首先,苯基硅烷可以通过形成Ni(II)氢化物A7a还原为Ni(I)配合物B。配合物B可与酰胺衍生物反应,生成Ni-氮宾中间体C,并释放HOBz,这可以通过Cp配体的瞬态移动(transient slippage)来实现。其次,Ni-氮宾中间体C可以与胺形成外层N-N键,在质子转移后产生中间体D。最后,中间体D通过离解后生成目标产物,并再生活性催化剂(B)。
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总结

美国加州理工学院Brian M. Stoltz与Sarah E. Reisman课题组报道了一种镍催化N-N交叉偶联反应,合成了一系列酰肼衍生物。这种转化是通过一种容易合成且空气稳定的Ni(II)半夹心结构预催化剂实现的。原位硅基化可在N-N偶联方法中前所未有地获得二级脂族胺。初步机理研究表明,反应存在单核Ni(I)活性催化剂。

文献详情:

Jay P. Barbor, Vaishnavi N. Nair, Kimberly R. Sharp, Trevor D. Lohrey, Sara E. Dibrell, Tejas K. Shah, Martin J. Walsh, Sarah E. Reisman,* Brian M. Stoltz*. Development of a Nickel-Catalyzed N−N Coupling for the Synthesis of Hydrazides. J. Am. Chem. Soc.2023, https://doi.org/10.1021/jacs.3c0483

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