光促进,非活化烯烃的分子间环丙烷化反应

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近日,美国宾夕法尼亚州立大学(The Pennsylvania State University) Ramesh Giri课题组报道了简单的光氧化还原催化体系,高效实现了非活化烯烃与活性亚甲基化合物的分子间环丙烷化反应。该反应在空气或氧气存在下进行,由蓝光激发的光氧化还原催化剂以及碘(作为碘分子添加或由烷基碘原位生成)作为辅助催化剂共同催化下完成的。机理研究表明光敏O2在碳自由基的生成过程中起着至关重要的作用。相关成果发表在Science上,文章链接DOI: 10.1126/science.adg3209。

光促进,非活化烯烃的分子间环丙烷化反应  第1张

(图片来源:Science


环丙烷是合成复杂分子和天然产物的重要中间体,此外,环丙基也是生物活性分子和天然产物的关键基团(Fig. 1)。因此,环丙烷化反应是有机合成中研究最多的构建张力环的反应之一。然而,全碳三元环也是最难制造的环之一,因为其存在较大的张力会使环非常不稳定,从而使其在反应过程中极容易开环。尽管卡宾插入烯烃、Simmons-Smith反应、Johnson-Corey-Chaykovsky反应、Kulinkovich反应等反应过程可以实现环丙烷骨架的构建,但是均在某些方面存在一定的缺陷和局限性。因此,利用简单易得的起始原料实现非活化烯烃的催化环丙烷化反应具有重要意义,且具有一定的挑战。最近,美国宾夕法尼亚州立大学Ramesh Giri课题组发展了简单的光氧化还原催化体系,高效实现了非活化烯烃与活性亚甲基化合物的分子间环丙烷化反应。该反应在空气或氧气存在下进行,由蓝光激发的光氧化还原催化剂或者在碘作为辅助催化剂下完成的(Fig. 2)。

光促进,非活化烯烃的分子间环丙烷化反应  第2张

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首先,作者选用4-苯基丁烯1和丙二酸二乙酯2作为模板底物进行反应探索(Fig. 2)。通过一系列反应参数筛选,作者发现当使用1(0.1 mmol), 2 (0.2 mmol), 4-CzIPN (2 mol%), cHex-I (0.1 mmol), 在DMF (5.0 mL)中,440 nm蓝色LED照射下,在氧气氛围下室温(35-40 oC)反应3小时可以以99%的GC产率得到环丙烷化产物4,且产物结构通过X-射线单晶衍射得到了验证。在条件优化过程中,作者得到了如下关键信息:1)除了cHex-I之外,其它的烷基碘化物如正丁基碘、异丁基碘和环戊基碘等均可实现该转化。但烷基氯化物和烷基溴化物对反应无效;2)反应在极性溶剂DMF作溶剂时最有效,在其它极性溶剂和中等极性溶剂中反应效果欠佳;3)在氮气气氛下以及不存在cHex-I时反应不发生;4)当在10% O2/N2气氛下,小量反应(0.1 mmol)时同样高效(99%),但大量反应(10 mmol)时产率有所降低(82%)。
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随后,作者对此转化的反应机理进行了考察(Fig. 3)。通过对PC(光催化剂)、烷基碘和4-苯基丁烯的DMF溶液进行紫外-可见(UV-Vis)和荧光光谱分析表明,烷基碘与PC和烯烃均没有相互作用。在标准催化条件下,作者通过与十二烷基碘和十六烷基碘化物进行反应,证实了反应中生成了甲酸烷基酯(22, 69%; 23, 72%)(Fig. 3A)。由于反应溶液在反应过程中通常会变成红棕色,作者进一步用紫外可见光谱分析了反应混合物,并证实了I2的产生(Fig. 3B)。这些实验表明,烷基自由基在催化转化过程中并不参与PC自由基阳离子的还原。更确切地说,是由I2的水解或氧化所产生的I或IO3来提供所需的电子来实现PC自由基阳离子中间体的还原。
基于上述实验结果以及一系列控制实验的结果(Fig. 3D),作者提出了此环丙烷化反应可能的反应机理(Fig. 3C)。首先,氧气被光激发的光催化剂还原得到超氧离子O2,并攫取活性亚甲基化合物的α-H形成α-C自由基Int-1;随后,α-C自由基中间体Int-1与烯烃发生自由基加成形成二级碳自由基Int-2,并与氧气反应形成过氧自由基阴离子Int-3;接下来,过氧自由基阴离子Int-3攫取分子内的α-H形成α-C自由基Int-4,并与过氧化氢经历1,3-取代得到环丙基产物。此外,作者通过开关灯实验得出产物必须在蓝光照射下才能形成,由此排除了自由基链式机理的可能性(Fig. 3E)。
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为了进一步证实I2的作用,作者在标准条件下使用5 mol% I2来替代cHex-I,可以以3小时分别以99%(O2氛围下),89%(空气氛围下)和83%(10% O2/N2氛围下)的产率得到环丙烷化产物4(Fig. 4A)。分子内竞争实验表明反应中并不涉及到卡宾中间体的形成(Fig. 4B)。1,3-SN2取代的环丙烷化反应通常需要碱来实现去质子化从而生成亲核碳试剂。相反的是,在目前的反应条件下,碱对环丙烷化反应是不利的(Fig. 4C)。在没有烯烃存在的催化条件下,使用0.5当量的I2与丙二酸二乙酯进行对照实验,并没有观察到α-碘和α,α-二碘化产物的生成,且未反应的丙二酸二乙酯以75%的收率回收(Fig. 4D)。当使用α-碘代丙二酸二乙酯作为还原剂时并没有得到产物4,而以77%的产率观察到了1,2-碘甲酰化产物(Fig. 4E)。当使用1,3-二酮在碘存在下,不加烯烃时可以以31%的产率得到α-碘代二酮以及14%的产率得到1,2,3-三酮,并以48%的收率回收了1,3-二酮(Fig. 4F)。然而,当使用α-碘代二酮或α-碘代二酮和α,α-二碘代二酮混合(2:3)在标准条件下反应时,作者均未观察到环丙基化产物4的生成,而是观察到了1,2,3-三酮和1,2-碘甲酰化产物。由此进一步证实了α-碘代二酮和α,α-二碘代二酮中间体并不能得到环丙基化产物(Fig. 4G,4H)。上述实验清晰的表明了α-碘代二酮和α,α-二碘代二酮既不是反应的底物,也不是反应的中间体。反应最有可能是通过光激发,氧气介导,PC*/I2-催化的反应路径发生的。其中氧气可以促使丙二酸酯α-C自由基的形成并捕获二级碳自由基完成关环。
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接下来,作者对此转化的底物范围进行了考察(Fig. 5)(Fig. 6)。实验结果表明,不同取代的活性亚甲基化合物,包括二酮类、丙二腈类、氰酯类、氰酮类、酮酯类、磺酰基取代的酯类、磺酰基取代的氰类等均可兼容,以40-98%的产率得到相应的环丙烷化产物36-54(Fig. 5)。此外,不同取代的端炔、内炔均可顺利参与反应,以48-95%的产率得到产物55-78。遗憾的是,苯乙烯和共轭二烯烃不能参与此转化。值得注意的是,含有活性分子骨架衍生物的烯烃类底物,如estrone、cholesterol、cholesterol、α-tocopherol、theobromine、loxoprofen、indomethacin、ketorolac、penicillin G、quinine、cinchonidine等均可顺利实现转化,以43-92%的产率得到相应的环丙基化产物79-92,由此证明了此转化的实用性,并为这些生物活性分子的后期修饰提供了新的途径(Fig. 6)。
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Ramesh Giri课题组发展了简单的光/碘共催化反应体系,高效实现了非活化烯烃与活性亚甲基化合物的分子间环丙烷化反应。其中,反应中的碘可以来源于碘分子的添加或由烷基碘原位生成。此转化具有良好的底物适用性和官能团兼容性,并可以实现一系列生物活性分子衍生物的环丙烷化,展现出了良好的实用性。机理研究表明光敏O2在碳自由基的生成过程中起着至关重要的作用。此反应的发展为非活化烯烃的催化环丙烷化提供了新的途径。 

Dhruba P. Poudel, Amrit Pokhrel†, Raj Kumar Tak†, Majji Shankar, Ramesh Giri*. Photosensitized O2 enables intermolecular alkene cyclopropanation by active methylene compounds. Science, 2023, 381, 545-553. https://www.science.org/doi/10.1126/science.adg3209.

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