邻二取代苯环的“下一代”生物电子等排体

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苯环不仅是化学中的一种基本结构单元,而且也是生物活性分子中最常见的环之一。然而,含有两个以上苯环的有机化合物通常具有较差的溶解度和较低的代谢稳定性,进而严重制约其在药物化学中的应用。2009年,Frank Lovering等人首次提出“escape from flatland”概念,并在过去的十多年里得到广泛应用。现如今,药物化学家更倾向于在药物发现过程中使用富含F(sp3)的结构,同时用饱和生物电子等排体取代生物活性化合物中的苯环也成为一种流行策略,进而获得药物理化性质改善的新结构,但是该领域的研究大多集中于单取代和对二取代苯环的取代上。相比之下,邻二取代苯环广泛存在于300多种药物分子和农用化学品中(图1a),但直到2008年化学家才首次利用饱和生物电子等排体(环丙烷)来模拟生物活性化合物中的邻二取代苯环(图1b),随后对1,2-二取代环戊烷/环己烷也进行了类似研究。在过去的两年里,饱和双环骨架取得了巨大进展,与单环骨架相比,其本质上的构象是刚性的,特别是1,2-二取代双环[1.1.1]戊烷和双环[2.1.1]己烷均可作为邻二取代苯环的饱和生物电子等排体(图1c)。


近日,乌克兰Enamine LtdPavel K. Mykhailiuk等研究者开发了邻二取代苯环的具有改进理化性质的饱和生物电子等排体——2-氧杂双环[2.1.1]己烷(图1c)。晶体学分析证明其与邻二取代苯环具有相似的几何性质;值得一提的是,2-氧杂双环[2.1.1]己烷取代市售农用化学品氟唑菌酰胺和啶酰菌胺的邻二取代苯环后,显著地提高了水溶性、降低了亲脂性并保留了生物活性。相关成果发表在Nature Chemistry 上。

邻二取代苯环的“下一代”生物电子等排体  第1张

图1. 邻二取代苯环及其饱和生物电子等排体

首先,作者基于双环[1.1.1]戊烷和双环[2.1.1]己烷结构对生物电子等排体进行了设计(即向其中插入一个氧原子),但氧原子取代双环[1.1.1]戊烷中的亚甲基会形成一个高张力的氧杂环丁烷结构(图1c),导致稳定性较差;而在双环[2.1.1]己烷中进行类似取代后会得到取代的四氢呋喃,稳定性较好。因此,作者试图合成二取代2-氧杂双环[2.1.1]己烷并证实其可作为邻二取代苯环的生物电子等排体。具体而言:作者选择二烯1为模板底物对光催化的分子内[2+2]环加成反应进行了探索(图2),初步研究表明二烯1在乙腈为溶剂的条件下用不同波长光进行照射时只得到痕量产物,而用Hanovia宽波长汞灯照射时则得到了所需产物以及许多副产物。随后,有机酮的加入提高了反应产率,其中二苯甲酮效果最好(产率:81%,d.r.=4:1),但是通过柱层析色谱分离后仅以56%的分离产率获得主要异构体1a。为此,作者开发了一种优化路线(图3a):即炔丙醇2与苯基溴化镁在铜催化下进行反应获得醇3(产率:71%),3与丙炔酸甲酯4发生Michael加成反应获得二烯1,随后直接进行光催化[2+2]环加成反应获得1a的混合物,最后经皂化、重结晶等操作便可获得主要异构体1b,无需柱色谱分离便能以10 g规模进行合成。

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图2. 反应条件优化

接下来,作者对2-氧杂双环[2.1.1]己烷的几何结构以及稳定性等进行了相关研究,结果显示:1)羧酸1b、19b22b均具有极好的化学稳定性,在1 M盐酸或1  M氢氧化钠水溶液中放置一天均不会分解,并且在室温下将所有产物储存在密闭的小瓶中放置三个月也未分解;2)化合物5b9b的单晶结构以及几何参数表明2-氧杂双环[2.1.1]己烷的矢量特征与先前使用的邻二取代苯环的生物电子等排体(即双环[1.1.1]戊烷和双环[2.1.1]己烷)非常相似(图3b-3d),并且2-氧杂双环[2.1.1]己烷的重要角φ1φ2要比双环[1.1.1]戊烷和双环[2.1.1]己烷更接近邻二取代苯环,进而证明其与邻二取代苯环具有相似的几何性质。

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图3. 2-氧杂双环[2.1.1]己烷的合成和晶体分析

在最优条件下,作者对该反应的底物范围进行了考察(图4),结果显示芳环上带有不同取代基(如:烷基(5a-8a)、氟原子(9a-11a)、氯原子(12a、13a)、甲氧基(14a-16a)和三氟甲基(17a-19a))的底物以及各种取代吡啶(20a-24a)取代的底物均能兼容该反应,并且可通过柱层析分离中间体酯(5a-24a)来获得分析表征所用的量。然而,在克级规模制备上,有一半的粗产物可通过重结晶获得所需的羧酸化合物,但其它仍需要柱层析分离,其中羧酸5b9b的结构通过X-射线衍射分析得到证实(图3b)。

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图4. 底物拓展

随后,作者试图将2-氧杂双环[2.1.1]己烷骨架引入生物活性化合物(如:农用杀菌剂氟唑菌酰胺和啶酰菌胺、抗菌剂酞磺胺噻唑和降脂剂洛美他派)中(图5)。具体而言:1)羧酸(11b17b)经Curtius重排反应和酰化反应便可获得氟唑菌酰胺类似物29(图5a)和啶酰菌胺类似物31(图5b);2)羧酸16b先转化为甲酯,然后经氧化、酰胺化、皂化三步转化便可获得酞磺胺噻唑类似物33(图5c);3)羧酸19b与相应的N-取代4-氨基哌啶进行偶联反应得到了洛美他派的饱和类似物35(图5d)。值得一提的是,作者还合成了相应的碳环类似物(28、30、3234)。其次,作者还探究了生物活性化合物与2-氧杂双环[2.1.1]己烷取代物以及碳环类似物的理化性质,结果表明:1)氟唑菌酰胺和啶酰菌胺的2-氧杂双环[2.1.1]己烷类似物的水溶性显著提高约一个数量级;2)在四种被测的生物活性化合物中,2-氧杂双环[2.1.1]己烷类似物的clogP和logD(测量亲脂性)降低了0.5-1.4个单位;3)2-氧杂双环[2.1.1]己烷取代邻二取代苯环后改善了氟唑菌酰胺和啶酰菌胺的代谢稳定性(CIint),而洛美他派则略有降低,但对酞磺胺噻唑没有影响。

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图5. 邻二取代苯环及其生物电子等排体在药物化学中的研究

最后,作者对杀菌剂氟唑菌酰胺和啶酰菌胺及其饱和生物电子等排体的生物活性进行了研究,结果表明氟唑菌酰胺及其饱和类似物2829在抑制真菌生长方面表现出类似的活性趋势,例如:类似物29和氟唑菌酰胺在高浓度时对尖孢镰刀菌生长的抑制作用几乎相同,但在低浓度下类似物29的活性较低(图6a)。类似地,29和氟唑菌酰胺在高浓度下也能有效抑制轮枝镰刀菌的生长,但在低浓度下只有氟唑菌酰胺保持活性(图6b),这些结果表明2-氧杂双环[2.1.1]己烷类似物29有活性,但与原始杀菌剂相比效力较低。另一方面,啶酰菌胺及其类似物3031也能有效抑制真菌的生长,但是2-氧杂双环[2.1.1]己烷类似物31对尖孢镰刀菌的抑制作用略低于啶酰菌胺(图6c),尤其是在低浓度下对轮枝镰刀菌的抑制作用明显低于啶酰菌胺(图6d)。值得一提的是,作者还测试了所有化合物的最小抑菌浓度(MIC,图6e),其中氟唑菌酰胺及其2-氧杂双环[2.1.1]己烷类似物29对轮枝镰刀菌生长的抑制作用相同(MIC = 0.250 mg ml-1),而碳环类似物30的效力是其两倍:MIC = 0.125 mg ml-1。类似地,啶酰菌胺及其2-氧杂双环[2.1.1]己烷类似物31对尖孢镰刀菌生长的抑制作用也相同(MIC=0.250 mg ml-1),但碳环类似物30更有效:MIC=0.031 mg ml-1

邻二取代苯环的“下一代”生物电子等排体  第6张

图6. 杀菌剂氟唑菌酰胺和啶酰菌胺及其饱和生物电子等排体的生物活性研究

总结

本文作者开发了具有改进理化性质的邻二取代苯环的饱和生物电子等排体——2-氧杂双环[2.1.1]己烷,并通过晶体学分析证明其与邻二取代苯环具有相似的几何性质。此外,2-氧杂双环[2.1.1]己烷取代市售农用化学品氟唑菌酰胺和啶酰菌胺的邻二取代苯环后,显著地提高了水溶性、降低了亲脂性并保留了生物活性,从而为化学家在药物分子和农用化学品中用饱和生物电子等排体取代底物中的邻二取代苯环提供了新策略。然而也要看到,如果苯环与受体之间存在相互作用,例如:π-π堆积、π-酰胺堆积、π-asp/Glu/Arg堆积、π与酰胺N-H/O-H/S-H键以及铵盐之间的相互作用等,那么生物活性化合物中的苯环被饱和生物电子等排体取代后可能会失败。因此,用饱和生物电子等排体取代生物活性化合物中的苯环必须谨慎。

参考文献
2-Oxabicyclo[2.1.1]hexanes as saturated bioisosteres of the ortho-substituted phenyl ring
Nat. Chem., 2023. DOI: 10.1038/s41557-023-01222-0

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