基于后期骨架重组策略的八角属倍半萜多样性全合成

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八角属植物广泛分布与我国境内,其果实、树皮等自古以来便是重要药材,此外八角的果实和种子还被用作香料和调味料。迄今为止,有100余种倍半萜被从此类植物的果实、树皮等部位分离,常展现出许多重要的生物活性,尤其表现出优异而独特的神经营养及修复活性,因而有望发展为治疗神经相关疾病的药物。然而,该类天然产物自然丰度低且结构复杂,合成难度大,相关研究的开展受到了较大的制约。


八角属倍半萜丰富的生理活性,良好的成药前景以及合成上巨大的挑战性在近年来吸引了大量合成化学家投身于相关天然产物的合成中,催生了许多出色的合成策略,不过,绝大多数工作都仅聚焦于一类骨架,几种骨架之间的生源转化关系也尚不明晰,高效实现这些高氧化态天然产物的多样性合成迄今为止仍然是一个重要命题。

厦门大学化学化工学院张延东教授课题组一直致力于八角属倍半萜的不对称全合成研究。并分别在2015年和2021年报道了Jiadifenolide的不对称全合成(Org. Lett. 2015, 17, 5480)以及基于光诱导去饱和化反应的五个Anisilactone 家族天然产物多样性全合成(J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 3256.)。近日,该课题组在国际著名期刊《美国化学会志》(J. Am. Chem. Soc.)在线发表八角属倍半萜合成领域最新的研究成果——基于后期骨架重组策略的八角属倍半萜多样性合成。

基于后期骨架重组策略的八角属倍半萜多样性全合成  第1张

图1. 逆合成分析。

如图1所示,作者认为结构上具有代表性的六种八角属倍半萜均可以经由十五碳中间体10在不同条件下打开四氢呋喃环的产物7、8、9得到,其中,分子中的羧基可以在开环反应中起到引导开环反应的作用。C14氧化态则可以利用1,5-HAT氧化反应构建。对于分子中的5/6并环骨架,作者则希望采用烯氯环氧化合物13经过碳正离子环化反应来搭建。在整个全合成中的起始原料则是该课题组在相关天然产物全合成中多次使用的手性原料胡薄荷酮经过一步反应转化得到的酯14

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图2. 中间体10的合成。

具体合成路线如图2所示,从手性原料酯14出发,经过烷基化反应可以立体专一的引入烯氯片段,随后通过对四取代双键选择性环氧化得到环化前体13。随后,环氧化合物13在HFIP催化下发生碳正离子环化反应先得到中间体13b,随后发生水的亲核进攻并脱除HCl得到酮12或者直接失去质子得到烯氯16。通过使用缓冲溶液中和盐酸可以有效减少副产物16的生成,此外,烯氯16也可以经过三步转化得到酮12。酮12经过NaBH4还原可以立体专业得到二级醇17,由于其C7羟基和C14甲基均处于直立键空间距离较近,可以在PIDA、I2、光照条件下发生1,5-HAT氧化反应以近乎定量的产率得到四氢呋喃化合物11。在该反应中,由于C4叔醇羟基与酯基有较强的氢键作用未发生可能的氧化碎裂反应。由于C4羟基的存在,酯11在硼烷还原条件下可以先还原为半缩醛硼酸酯再以一锅法进行消除得到醛18。醛18经过同系化反应和Pinnick氧化反应得到羧酸10

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图3. 中间体10开环条件的筛选和机理推测。

在得到羧酸10后,作者对开环条件进行了筛选,并确定当使用2.0当量BF3·Et2O和8当量Ac2O在0 ℃条件下可以以90%的产率得到二烯七元环内酯7(entry 2);在使用2.0当量Bi(OTf)3在AcOH和Ac2O混合溶剂条件下可以分别以50%产率得到8,以47%产率得到7,以2%产率得到9(entry 6);在使用2当量TMSOTf在Ac2O中反应可以得到少量端烯9(entry 8),加入(±)-BINAP可以进一步提高端烯9的产率至61%(entry 9)。对于该反应的机理,作者也进行了一定的研究,结果表明羧酸10回先与Ac2O形可被分离的混酸酐中间体10a,其存在三种转化途径:1)脱除乙酸根得到酰基正离子10b,随后酰基正离子活化四氢呋喃环得到氧鎓中间体10c,再发生消除得到7(pathway A);2)氧鎓中间体10c被乙酸根进攻得到8(pathway B);3)中间体10a先发生分子间开环反应得到中间体10d,再发生双键与酰基正离子的分子内ene反应得到9(pathway C)。对反应混合物的31P谱表征表明BINAP可以干扰TMSOTf和Ac2O的相互作用,因此作者推测BINAP可能通过进攻远端的酸酐来抑制分子内开环反应从而促进9的生成。

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图4. 3-Oxopseudoanisatin (1) 的合成。

从中间体7出发,作者经过双羟化反应以及Swern氧化反应可以以总计11步合成3-Oxopseudoanisatin (1),其各个手性中心立体化学经过单晶衍射实验进行了确认。

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图5. 11-O-debenzoyltashironin (2) 的合成以及五个anislactone家族天然产物的形式合成。

从中间体8出发,先在NaOMe和MeOH条件下打开七元环内酯再进行Davis氧化反应可以立体专一的引入C10氧化态,该反应较好的选择性可能与开环后的烯醇中间体的构象有关。值得一提的是,直接使用七元环内酯8进行Davis氧化则几乎无法得到目标产物。使用PCC进行氧化可以选择性氧化C7二级醇,随后经过Mukaiyama水合反应可以得到天然产物11-O-debenzoyltashironin (2) 和3,6-dideoxy-10-hydroxypseudoanisatin (23)。基于对八角属倍半萜生源合成途径的分析,作者认为八角属倍半萜中allo-cedrane家族和anislactone家族天然产物之间可能存在基于氧化重排的转化途径,具体来说,11-O-debenzoyltashironin (2) 可以先发生C10-C11碳碳键的氧化断裂得到醛24a,随后C4羟基进攻C7酮羰基形成半缩酮24b,最后发生retro-Dieckmann重排反应断开C6-C7碳碳键并形成C6-C10碳碳键从而得到anislactone家族天然产物的骨架。经过条件的筛选后作者发现,11-O-debenzoyltashironin (2) 依次经PCC氧化和proton sponge处理顺利发生上述重排反应分别以55%和36%产率得到一组C10差向异构体2526,反应中的不稳定中间体24b也被核磁共振表征。重排反应的产物25是作者先前发展的anisilactone家族天然产物全合成路线中的高级中间体,因此实现了五个anislactone家族天然产物的形式全合成。

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图6. 六个seco-prezizaane家族天然产物的合成。

从中间体9出发,经过Baeyer−Villiger氧化反应可以在烯丙位引入氧原子得到六元环内酯31,其进行Davis氧化可以在C10引入羟基得到C10手性中心立体化学与天然产物相反的二醇32。幸运的是,作者发现在氧化反应结束后将反应体系升至室温即可发生C10手性中心的差向异构化反应得到热力学更为稳定的产物33。在相似结构的构型翻转上,Maimone则使用了更为复杂的钌催化脱氢-加氢反应来实现。在得到中间体33后,使用KMnO4进行双羟化反应可以选择性氧化端烯得到天然产物3,4-dehydro-12-hydroxyfloridanolide (34),使用TEMPO和NaClO对34进行氧化可以选择性氧化位阻更小的C12一级醇形成内酯得到天然产物3,4-dehydroneomajucin (35),分子中处于neopentyl位置的C10和C12羟基则不受影响。在得到天然产物35后进行光诱导去饱和化反应可以引入C1-C2双键得到天然产物1,2,3,4-tetradehydroneomajucin (6)。使用NBSH/NEt3或者Mn(dpm)3、PhSiH3O2对二烯33中位阻更小的C6-C12双键分别进行氢化和水和可以分别得到dunnianolideA aglycon (36) 和3,4-dehydro-floridanolide (4),将Mn(dpm)3替换为Co(acac)2则可以得到双水合产物henrylactone C (5)。


小结

综上所述,张延东教授课题组由胡薄荷酮出发,通过碳正离子环化反应和1,5-HAT反应,快速构建了八角属倍半萜的基本骨架和氧化态,随后利用Lewis酸促进的骨架重排反应和氧化反应合成了属于seco-prezizaane和allo-cedrane家族的九个天然产物的不对称全合成,并利用氧化引发的骨架重排反应,实现了从allo-cedrane家族到anislactone家族的转化,从而实现了五个anislactone家族天然产物的形式全合成。


Divergent Total Syntheses of Illicium Sesquiterpenes through Late-Stage Skeletal Reorganization
Pengfei Fu, Tao Liu, Yang Shen, Xin Lei, Tianjie Xiao, Peng Chen, Dongsheng Qiu, Zhen Wang, and Yandong Zhang*
J. Am. Chem. Soc., 2023, DOI: 10.1021/jacs.3c06442

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