气体试剂“变”固体,氟化反应更容易

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有机氟化学是化学领域的一个重要分支,在现代科学和工业中扮演着不可或缺的角色。引入氟或者含氟基团,往往可以提高分子的生物利用度、代谢稳定性以及细胞膜渗透性。据估计含有氟取代基的药物占比可达20~30%,农药中更是超过40%。使用气体有机氟化物作为试剂进行分子后期修饰以安装含氟基团,虽然看起更直接,但有机氟化物通常也具有毒性、易燃性,需要使用特殊的设备,操作复杂,安全风险高。一些氟化物气体(如三氟甲烷)还是非常稳定且温室效应远超二氧化碳的温室气体,对环境及人体健康有不良影响。

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含氟类药分子。

针对这些问题,美国康奈尔大学Phillip J. Milner课题组想到了一个很有创意的解决方案——气体有机氟化物试剂吸附在金属有机框架(MOF)孔道中“变成”固体,就可在普通的实验台上完成诸如氟烷基化反应等有机氟化学转化,操作更容易也更安全。具体来说,他们筛选得到了镁MOF材料,可稳定地存储有机氟化物试剂气体,所得试剂为固体粉末,能以克级规模制备,很容易称量和分装,可方便用于氟烯基化或氟烷基化反应。将这些粉末用石蜡封装成“胶囊”,能够防止气体的意外释放,只需要超声处理就可以打破“胶囊”原位释放氟试剂,完成有机氟化学反应。实验结果表明,使用这种“气体-MOF”固体试剂,反应产率高且可控。该工作为MOF多孔材料又开辟了新的应用,也使得发展使用这些气体氟化物试剂的高通量反应成为可能。相关论文近日发表在Science 杂志上。

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可受控释放氟试剂的MOF“胶囊”。

在有机合成中,经常使用的气体氟化物试剂包括偏二氟乙烯(VDF)、三氟丙烯(TFP)、六氟丙烯(HFP)、三氟碘甲烷(TFMI),使用时要么从气瓶或气球中直接通入,要么使用稳定的前驱体原位或非原位生成。两种使用方法,前者相对简单,但无法用于高通量合成,缺乏化学计量控制,易产生气体废物;后者虽然适用于高通量筛选,但需要为每种气体设计不同的前驱体,很难具有普适性,还会产生可溶性副产物,增加后续的分离步骤。

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气体氟化物试剂及不同递送策略。

作者设想,氟化物气体在多孔固体中的可逆吸附应该是克服上述限制并促进复杂分子氟化方法发展的关键。为了实现受控的有机氟化物气体存储,多孔MOF材料必须具备以下特点:高的气体吸附量、与多种氟化物气体强烈的相互作用、存储稳定不易泄露。他们筛选了12种典型的MOF材料以及1种沸石,测试了材料对VDF气体的吸附等温曲线,并计算吸附焓(-ΔHads)。一般来说,具有高Lewis酸性Mg2+、Ni2+、Na+点的材料,例如M2(dobdc) (M = Mg或Ni)、M2(m-dobdc) (M = Mg或Ni) 以及Zeolite Y显示出较强的VDF吸附能力,部分符合硬-软酸碱匹配理论。

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多孔材料对氟化物气体吸附性能。

作者利用类似的方法评估多孔材料对另外3种氟化物气体(TFP、HFP和TFMI)的吸附能力,Mg2(dobdc)具有最佳存储效果。密度泛函理论计算进一步表明,VDF-Mg2(dobdc)的吸附焓为37.5 kJ/mol,与实验结果相似(37.7 kJ/mol)。

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VDF-Mg2(dobdc)计算模拟。

存储VDF气体的Mg2(dobdc)的粉末,在不同极性溶剂中可快速释放VDF。将粉末装入石蜡“胶囊”密封,则可以控制VDF气体在溶剂中的释放。悬浮在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)一小时后,溶液中检测不到VDF分子,表明“胶囊”具有良好的气密性。简单的超声处理则可以迅速打开胶囊,触发VDF完全排放到溶液中。

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制备石蜡胶囊壳。

随后,作者进行了“气体-MOF”固体试剂的实际应用实验。他们使用了VDF-Mg2(dobdc)新制备的粉末及在实验台上放置24 h后的石蜡“胶囊”,原位释放氟试剂,实现了Suzuki-Miyaura偶联反应。反应物氟试剂当量可控,芳基硼酸底物也表现出良好的可拓展性,相比于传统的气球鼓气法收率略高,操作大大简化。此外,作者还研究了这种气体-MOF试剂的长期稳定性。实验表明,VDF-Mg2(dobdc)粉末样品可以在–30 °C惰性气氛或–20 °C空气环境中保存7天而没有明显的活性损失;石蜡“胶囊”在室温的工作台上存放2个月后,反应性几乎没有变化,产率与新制备的VDF-Mg2(dobdc)相当。

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气体-MOF试剂的稳定性及有机合成反应性能。

该方法具有良好的普适性,可以拓展至其他合成反应以及更多的有机氟试剂,如前边提到过的TFP、HFP以及TFMI。作者将气体-MOF试剂分别应用到Negishi偶联、Heck偶联、三氟甲基化等反应中,都取得了不错的结果。此前的文献报道,很多反应由于气体氟试剂的限制,经常需要专用设备,而这种“气体-MOF”固体试剂的使用,实现了氟试剂原位释放,大大简化了反应装置,同时获得相似的产率。

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气体-MOF试剂原位释放氟试剂的通用性。

作者表示,将有机氟化物气体装入Mg2(dobdc),适合长期存储,使用更安全。“我们预计石蜡封装的MOF氟试剂将吸引合成化学家的兴趣,并广泛应用于有机合成,尤其是药物合成中”。考虑到不少有机氟化物气体是温室气体,“下一步如果能直接从排放废气中提取氟化物气体,就可将破坏地球环境的废气转化为有价值的东西,这是一个伟大的梦想。”[1]


Science, 2023, 381, 1455-1461. DOI: 10.1126/science.adg8835

参考文献:
[1] Metal organic frameworks turn greenhouse gas into ‘gold’
https://news.cornell.edu/stories/2023/10/metal-organic-frameworks-turn-greenhouse-gas-gold

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