基于1,2-Oxazetium正离子中间体的实用合成转化

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最近,有机合成泰斗级大师、1990年诺贝尔化学奖得主、美国哈佛大学E. J. Corey教授课题组发表了涉及NO+反应的最新研究成果:三氟甲磺酸亚硝基酯(Nitrosyl triflate, TfONO)作为NO+供体和烯烃经环加成反应,生成1,2-Oxazetium正离子中间体,然后选择性转化成多种合成有用产物:肟、肟醚、双酮、双醛、ɑ-氨基酮、ɑ-羟基酮等化合物。相关研究成果发表在近期的Organic Letters上(Org. Lett. DOI: 10.1021/acs.orglett.3c02700)。


E. J. Corey课题组在最近两年发表了多篇以三氟甲磺酸亚硝基酯(TfONO)或亚硝酸酐(ON-O-NO)作为NO+供体,实现多种转化的研究工作(Org. Lett. 202224, 4202−4206; Org. Lett. 202325, 236−239; Org. Lett. 202325, 1872−1877)。三氟甲磺酸亚硝基酯(TfONO)很容易由1:1的三氟甲磺酸酐和四丁基亚硝酸铵在二氯甲烷溶液中于-20℃反应得到。亚硝酸酐(ON-O-NO)也能利用类似方法,利用2:1的和Bu4NONO和Tf2O在二氯甲烷溶液中于-20℃~-30℃反应得到。这些试剂能和烯烃反应,经不同底物和反应条件,得到多种产物。如Scheme 1所示,苯甲酸香叶酯(1)的亚异丙基可以和ONONO反应,生成1,2-oxazete 2;也可以在-30℃下和TfONO反应,生成烯丙基亚硝基产物3;在-78℃下和TfONO反应,则会生成肟产物4

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(Scheme 1,来源:Org. Lett.

Scheme 2中,不同链长的烯烃68TfONO反应,会生成肟产物7和醛9。可能原因如Scheme 3所示:6生成的1,2-oxazetium正离子中间体能快速发生环化,经水解生成肟78生成的1,2-oxazetium正离子中间体不易发生环化,更易经电环化裂解成正离子中间体12,然后经水解生成醛912可以经三乙酰基硼氢化钠还原转化的肟醚13,加之Scheme 41416经环加成/裂解/还原一步反应也能得到肟醚1517,这些都能证明正离子中间体12的存在。

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(Scheme 2,来源:Org. Lett.

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(Scheme 3,来源:Org. Lett.

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(Scheme 4,来源:Org. Lett.

为了用物理手段证明1,2-oxazetium正离子中间体的存在,作者以18做底物,得到产物19Scheme 5)。19的核磁氢谱(Figure 1)和碳谱都显示,Ha/Hb和Ca/Cb具有不同位移,验证了作者的设想。

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(Scheme 5,来源:Org. Lett.

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(Figure 1,来源:Org. Lett.

Scheme 6所示,应用不同路线,19可以转化成多种产物20-23。可能的反应历程是19在三乙胺条件下转化成ɑ-亚胺酮中间体2525再经不同策略转化成产物20-23Scheme 7)。18-22的路线也能应用于烯烃2629的转化,得到ɑ-乙酰氨基酮化合物2831Scheme 8),因此,此策略具有较高合成应用价值。Scheme 9的相关转化可以进一步证明1,2-oxazetium正离子中间体的应用价值和通用性。其中34的合成是让1,2-oxazetium正离子中间体26b升温至-20℃,从而发生C-C裂解生成亚胺醛中间体,然后经氢化铝锂还原生成8-氨基-1-辛醇(34)。

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(Scheme 6,来源:Org. Lett.

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(Scheme 7,来源:Org. Lett.

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(Scheme 8,来源:Org. Lett.

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(Scheme 9,来源:Org. Lett.

总体来说,1,2-oxazetium正离子中间体在-78℃的二氯甲烷溶液中能稳定存在,从而实现Schemes 6-9中的多种转化;升温至-40℃~-30℃,则会发生C-C键裂解,实现Schemes 2-4中的多种转化。这两种转化非常有应用价值,如Scheme 10所示,可以据此得到烯烃双键裂解产物双醛37、40、43、45、47和氧化产物双酮38、41。鉴于1,2-oxazetium正离子介导的二醛合成反应,非常温和且易操作,因此该反应是四氧化锇、高碘酸钠和臭氧裂解方法的可行性替代物



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(Scheme 10,来源:Org. Lett.

作者在Scheme 7、8中的ɑ-氨基酮合成反应中发现,TfONO和三乙胺能在-78℃的二氯甲烷溶液中共存一段时间(核磁氢谱证实)。鉴于此,TfONO和三乙胺的混合物能在-78℃条件下将烯烃转化成ɑ-氨基酮化合物,也能在-40℃条件下将末端烯烃转化成ɑ-氨基醛水合物49、51Scheme 11)。Scheme 1的介绍也显示,TfONO参与的亚硝基化反应在多烯底物中具有高选择性,据此,作者实现了二烯52的选择性裂解,生成甲基酮产物53Scheme 12)。

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(Scheme 11,来源:Org. Lett.

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(Scheme 12,来源:Org. Lett.

最后,作者利用1,2-oxazetium化学实现了一些有价值合成应用(Schemes 13-16),包括:1)以环庚三烯(54)为原料,一步合成环庚三烯酚酮55,比已报道的多步反应策略更简洁高效;2)以1,5-环辛二烯(36)为原料,实现二胺(±)-56的高效合成;3)以N-乙酰基色氨酸甲酯(57)为原料,经TfONO参与的一步反应,可以在吲哚2,3位双键上实现环加成和裂解,得到N-乙酰基犬尿氨酸甲酯(58);4)以蒎烯(59)为原料,一步合成香芹酮肟化合物60

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(Scheme 13,来源:Org. Lett.

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(Scheme 14,来源:Org. Lett.

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(Scheme 15,来源:Org. Lett.

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(Scheme 16,来源:Org. Lett.


总之,E. J. Corey课题组报道并验证了TfONO和烯烃反应所生成的1,2-Oxazetium正离子中间体,并据此实现多种合成有用转化。作者期望该系列反应能取得更广泛合成应用。

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