基于吡咯醇类配体的铜催化大位阻C-N偶联反应

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背景介绍

C-N偶联反应是新药研发以及药物合成领域中非常重要的反应类型,常见的反应策略有钯催化偶联反应(Buchwald Coupling)、铜催化偶联反应(Ullmann coupling)、SNAr取代以及Chan-Lam偶联等,每种反应策略各有优劣势,总体上大部分情况下会优先尝试Buchwald Coupling(较为丰富的配体选择以及各种商业化的Pre-Catalyst),酰胺类、磺酰胺类、唑类等则可以考虑优先尝试Ullmann coupling。

基于吡咯醇类配体的铜催化大位阻C-N偶联反应  第1张

图一 常见Ullmann反应的配体及条件

相较于Buchwald Coupling,Ullmann Coupling以铜作为催化剂,胺类、氨基酸类或者酰胺类作为配体,因此成本更为低廉,配体的稳定性也更好(膦配体的氧化稳定性问题),随着各种新型配体的出现,Ullmann反应的条件也越来越温和,底物适用性也越来越广,然而大位阻底物的铜催化C-N偶联仍然鲜有报道。

大位阻Ullmann偶联反应的开发:

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图二 大位阻Ullmann配体开发思路&流程

由于铜催化在成本以及环境上的优势,艾伯维(AbbVie)的化学家们希望能够开发出适用于大位阻底物的偶联反应条件,基于上述的设想对艾伯维内部超百万个分子进行“Ligand like”的虚拟筛选以及人工挑选,得到54个合适的化合物用于HTS实验,最终确认吡咯醇类衍生物L1可以有效促进大位阻底物的铜催化C-N偶联。

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图三 反应条件的优化

在得到优选配体后,以邻卤甲苯和大位阻胺为标准底物对反应条件进行优化。当不加任何添加物时,产物中有相当比例的C-O偶联二苯醚副产物1a,添加分子筛后,醚类副产物的比例有所下降,但反应转化率变低,推测由于在碱性高温条件下,配体L1降解生成L1’,而L1’会抑制该反应的进行。降低反应温度虽然能够缓解配体降解的情况,但反应速率也会下降。基于上述推测,向反应体系中加入合适的还原试剂,或许能够改善这一问题。随后对大量的还原剂筛选后发现HE(Hantzsch ester)能够明显提高反应的效率,当加入1当量的HE后,目标产物的收率能达到80%以上。与此同时,对L1结构的改造,得到了反应效率更高的配体L7

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图四 底物适用探索

底物适用性探索证明该方法在大位底物的C-N偶联中具有非常好的效果,即使是2,6-二甲基碘苯与2,6-二甲基苯胺这种大位阻底物,仍然能够实现31%的分离收率(26)。对溴、碘双卤素取代底物中,其化学选择性大于20:1,基本上只生成碘偶联产物。另外在药物化学中常用的杂环体系,如噻吩、吡啶、吡唑等结构,也能得到满意的反应效果(细节部分参见Ref 1)。

动力学研究&反应改进:

上述反应虽然能够以比较理想的收率实现大位阻底物C-N偶联反应,但反应体系较为复杂,需要加入分子筛、还原剂HE以及不溶性的碱磷酸钾,因而在大规模应用时,局限较大(如大位阻芳胺类化合物库的合成、Process Chemistry),因此有必要进行更进一步的改进与优化。

采用TSR(temperature scanning reaction)对反应进行动力学研究,发现其反应速率的迸发与温度相关度有限,即使在室温下也能实现。另外反应迸发速率/催化剂浓度呈正相关关系,当达到一定浓度后,反应迸发速率基本不变。上述的结论显示,反应的速率可能受到催化剂以外的因素影响,推测可能是不溶性碱K3PO4的溶解速率,是限制反应速率的关键。

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图五 配体-金属配位效率研究

Ullmann反应中的配体,大多以双阴离子的模式与一价铜配位形成活性催化剂,如马大为教授的草酰胺类配体、Buchwald教授的N1,N2-diphenylbenzene-1,2-diamine配体等,因此碱的存在对反应非常重要,配体需要在碱作用下去质子化形成双阴离子,然后与金属形成活性催化剂。因此将不溶性的碱磷酸钾替换成合适碱性的可溶性碱,有望进一步改善反应的效率。

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图六 室温大位阻Ullmann偶联

基于上述分析结论,对一系列的可溶性有机碱进行筛选,发现以邻叔丁基苯酚钾为碱,并添加适量的邻叔丁基苯酚,即使在室温下也能实现上述偶联反应,由于更为温和的反应温度,因此也不用额外添加HE,简化了反应的操作流程。底物适用性探索显示,大多数的底物均能得到较理想的分离收率(细节部分可参见Ref 2)。

总结

大位阻C-N偶联是药物化学中经常会遇到的合成难题,以吡咯醇类为配体的铜催化C-N偶联反应,是对钯催化类C-N偶联的重要补充,迭代后的反应条件更加温和、操作更为简便,可适用于多种场景,如化合物库合成、工艺合成等,而更为低廉的成本也是该方法非常有吸引力的另一个方面。


参考文献
1. Cu-Catalyzed C-N Coupling with Sterically Hindered Partners. https://dx.doi.org/10.1021/acscatal.0c02965;

2. Mechanistic Insight into Cu-Catalyzed C-N Coupling of Hindered Aryl Iodides and Anilines Using a Pyrrol-ol Ligand Enables Development of Mild and Homogeneous Reaction Conditions. https://doi.org/10.1021/acscatal.2c06201. 

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