化学经纬
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经济、温和的C-S偶联反应合成苄基硫醚化合物

chem有机方法72900

C-S键广泛存在于药物分子和具有生物活性的天然产物中。近年来,C-S键的构建作为合成有机硫化合物最直接的途径受到较多关注。传统构建C-S键的方法通常是在碱性条件下,通过烷基卤化物与硫醇的亲核取代反应来实现的。同时,应用过渡金属催化的硫醇与卤化物、有机硼、醇类或酯类化合物的交叉偶联反应也在有机硫化合物的合成中取得了重大突破。例如,Itoh课题组报道了Pd2(dba)3催化的硫醇和芳基溴化物的C-S键交叉偶联反应(T. Itoh, T. Mase, Org. Lett. 2004, 6, 4587.);Wu课题组也报道了一种由路易斯酸催化的醇(尤其是三氟甲磺酸金属酯)硫基化构建C-S键的新策略(X. Han, J. Wu, Org. Lett. 2010, 12, 5780.)。然而,这些合成C-S键的方法条件相对苛刻,底物范围有限,使用的硫醇底物常具有难闻的气味。因此,探索其他替代硫源、反应条件温和以及底物范围广泛的C-S键构建新方法具有重要意义。

经济、温和的C-S偶联反应合成苄基硫醚化合物 第1张

最近,温州大学的苗婷婷副教授和常州大学的冯宇教授报道了通过苄基三甲基铵盐与磺酰氯反应来构建C-S键,成功合成了苄基硫醚化合物。

经济、温和的C-S偶联反应合成苄基硫醚化合物 第2张

该反应以乙二醇二甲醚为溶剂,在三苯基膦和氢氧化钾的参与下,通过苄基三甲基铵盐与磺酰氯的C-S偶联反应完成了C-S键的构建。该反应原料易得,能够以较高产率得到苄基硫醚,同时也展现出了良好的底物普适性。


作者对反应机理进行了详细考察,自由基实验明确表示该反应中不涉及自由基中间体。另外,作者也针对该反应中碱的用量进行了对照实验,发现碱的用量对该反应至关重要。

经济、温和的C-S偶联反应合成苄基硫醚化合物 第3张

基于以上实验结果,作者提出了一种合理的反应机理:磺酰氯被三苯基膦还原产生中间体Ar-S-Cl(A),该中间体在氢氧化钾的作用下发生自身偶联得到二芳基二硫化物(B);接着,二芳基二硫化物在强碱作用下生成RS;最终,带负电荷的RS与苄基三甲基铵盐通过SN2亲核取代反应得到苄基硫醚。

经济、温和的C-S偶联反应合成苄基硫醚化合物 第4张

综上所述,作者首次将苄基三甲基铵盐作为偶联试剂与磺酰氯反应来构建C-S键,并通过机理研究证明二硫化物很可能是该反应的关键中间体,该反应涉及SN2机理。期望该方法可以为构建更复杂的C-S键和其他杂原子化合物提供一定的参考价值。

文信息

Synthesis of Benzyl Thioethers by C−S Coupling of Benzylic Trimethylammonium Salts and Sulfonyl Chlorides

Xiujuan Ma, Haoyu Jin, Min Zeng, Yiman Qin, Lili Tan, Prof. Dr. Tingting Miao, Prof. Dr. Yu Feng, Prof. Dr. Qian Shi


European Journal of Organic Chemistry 

DOI: 10.1002/ejoc.202300702


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