无过渡金属参与的苯酚与胺之间的C-N偶联反应

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苯胺类结构是药物分子中常见的结构,2022年FDA批准上市的17个小分子药物中有11个含有苯胺类结构。从芳基亲电试剂和胺合成苯胺类结构主要有两种策略:①当芳基亲电体含有吸电子基团时,在碱的作用下与胺经芳香亲核取代反应(SNAr)合成苯胺类结构;②过渡金属催化芳基卤代烃,芳基伪卤代烃或芳基硼酸与胺之间的C-N偶联反应,其中最常用的是钯催化的Buckwald-Hartwig胺化反应。但很少直接用苯酚进行化反应,原因是苯酚中的C-O键解离能很高(>450 kJ/mol),不易发生氧化插入反应。另外,酚羟基会质子化过金属中间体,使得苯酚很少用于偶联反应。

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2022年西湖大学的石航特聘研究员报道了铑催化的苯酚脱水胺化反应合成苯胺类结构,他们利用三价的铑催化剂与苯酚通过π络合,去质子化形成瞬时的η5-phenoxo复合物II,再与胺缩合形成铑亚胺复合物III,III异构化成苯胺复合物IV,最后铑催化剂与苯胺解离得到产物(J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 3, 1144–1151)。最近,Merck的科学家在JACS期刊上报道了一种多功能试剂5,6-二氯-2,3-二氰基吡嗪介导的无需过渡金属参与的苯酚和一级胺偶联形成苯胺类结构的方法(doi: 10.1021/jacs.4c00871)。

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1.反应设计

由于过渡金属催化的C-N偶联反应使用了价格昂贵的钯、铑等过渡金属,同时需要特殊的配体,另外,反应对水氧敏感。为此作者考虑开发一种无需过渡金属参与的,对水氧不敏感的、官能团兼容性强的、试剂易得价廉的C-N偶联方法。基于以上考虑,作者发现了一种多功能试剂5,6-二氯-2,3-二氰基吡嗪1能实现上述反应,1在室温下为固体,空气中稳定,且价格便宜。推测其反应过程如下图所示:首先1与胺4发生亲核取代反应生成2,接着和苯酚3发生亲核取代反应生成6,然后在碱的作用下发生重排生成7,最后在温和的还原条件下脱除吡嗪环得到产物5

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2.反应条件筛选

基于对反应机理的推测,作者决定以苯酚和苄胺为模型底物分步筛选反应条件。第一步1与苄胺发生亲核取代反应生成2,该步反应的主要副产物是二取代产物8,以及单取代产物和1水解生成的吡嗪酮类杂质。作者主要对碱和溶剂进行了筛选,发现以1,4-二氧六环为溶剂、磷酸钾为碱反应效果最好(entry 1),单取代产物与二取代产物比例大于95:5。而使用极性溶剂DMF或DMSO,二取代副产物及水解杂质会增多(entries 3-5),碳酸钾和碳酸铯的效果也还可以(entries 6、7)。作者将2和苯酚的亲核取代以及随后的重排反应当成一步反应进行反应条件的筛选,发现重排反应只有在钾盐和铯盐作为碱,且以高极性溶剂DMSO为溶剂的条件下才能发生(entries 8-13),结合第一步的结果,作者最终确定反应的条件为:首先以1,4-二氧六环为溶剂,磷酸钾为碱,苄胺和1在50℃条件下反应2小时(确保1消耗完全)。然后加入苯酚,同时加入DMSO(dioxane:DMSO=1:2),升高温度至100℃,反应30分钟得到重排的产物。最后向反应液中加入醋酸淬灭反应,再加入锌粉,在80℃条件下搅拌10到30分钟脱除吡嗪酮9得到目标产物5a

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3.底物适用范围

在筛选到最优反应条件后,作者对底物的适用范围进行了考察,苄胺、苯胺、位阻较大的异丙胺、叔丁胺和苯酚在标准条件下反应,收率均大于95%(5a-5d),复杂的酚和胺也能达到中等到良好的收率。

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另外,将试剂1中的一个氯原子用氨取代生成的2-NH2试剂,在标准条件下将酚羟基转化为苯胺。

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4.参考文献

1. Kai Chen, Qi-Kai Kang, Yuntong Li, Wen-Qiang Wu, Hui Zhu, and Hang Shi. Catalytic Amination of Phenols with Amines. Journal of the American Chemical Society 2022 144 (3), 1144-1151. DOI: 10.1021/jacs.1c12622.
2. 
Patrick S. Fier and Suhong Kim. Transition-Metal-Free C–N Cross-Coupling Enabled by a Multifunctional Reagent. Journal of the American Chemical Society Article ASAPDOI: 10.1021/jacs.4c00871.

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