光/铜催化的N-糖苷合成

图1 糖自由基介导的N-糖苷合成

作者首先对不同的糖给体进行了考察，发现氯代糖1、吡啶糖基砜4、对甲苯基糖基砜5等均无法发生反应，只有苯并噻唑糖基砜6能够较好的参与该反应。随后以糖基砜6和3-氯-1-H-吲唑2模型底物，经过一系列条件考察，最终在6（1.0当量），2（1.5当量），1 mol% [Ir(dtbbpy)ppy₂]PF₆光敏剂，10 mol% Cu(MeCN)₄PF₆（PC1）催化剂，15 mol% dtbbpy配体，BTMG（2.0当量）存在下，以二氯甲烷（0.033 M）为溶剂，蓝光照射反应24小时，以88%的核磁收率得到N-糖苷产物3（图2a），反应放大到3 mmol规模也能够以81%的分离收率得到产物。值得注意的是，在无PC1的条件下反应也能够进行，但是仅以49%的收率得到产物3，并且伴随着副产物9 (10%), 10 (26%)的生成。作者认为体系中的Cu(I)-N复合物可以作为光敏剂实现和糖给体6之间的电子转移。加入和不加光敏剂PC1的反应收率随时间变化曲线表明，光敏剂的加入大大加速了反应过程（图2c）。

为了对反应机理有更深入的了解，作者通过自由基捕获实验以81%的分离收率得到了糖自由基被TEMPO捕获的产物（图2a, Entry 24），证明了该反应的自由基历程。作者对不同的糖给体进行还原电势的测定发现，糖基砜6还原电势相对较低（图2b），更容易被Ir光敏剂还原。Stern-Volmer荧光淬灭实验表明，激发态的PC1不是被单独的Cu(MeCN)₄PF₆，糖基砜6，2或者Cu(MeCN)₄PF₆和2的混合物淬灭，而是被Cu(MeCN)₄PF₆，2和BTMG的混合物淬灭。基于以上的研究和文献报道，作者给出了可能的机理（图2d）。（1）单独的铜催化可以在光激发下实现自由基介导的C-N偶联反应，从而位N-糖苷化反应提供一条常规的反应途径（绿色箭头表示）。首先，N-亲核试剂在碱（BTMG）的作用下与Cu(I)形成Cu(I)-N复合物I，激发态的Cu(I)-N复合物I与糖基砜II发生单电子转移（SET）生成Cu(II)-N复合物III和糖自由基中间体IV，生成的BthSO₂-随后释放出二氧化硫及质子化得到7。糖自由基IV可以进一步与Cu(II)-N复合物III反应得到Cu(III)中间体V，经还原消除得到N-糖苷产物VI并再生Cu(I)催化剂。这是一条可行的路径但是反应效率和产物的选择性较低。作者认为，激发态Cu(I)-N复合物I较弱的还原能力是造成反应选择性较低的主要原因。另一方面，糖基砜II可能会在光激发下通过能量转移（ET）发生C-S键的均裂生成糖自由基IV，SO₂和Bth自由基，这种竞争性的C-S键的均裂过程会导致副产物的生成。（2）铱光敏剂（PC1）可以在光激发下改变Cu(I)-N复合物I与糖基砜II之间的电子流动，从而为N-糖苷化反应提供一条更加快速、化学选择性更高的途径（蓝色箭头表示）。激发态的Ir(III)能够从Cu(I)-N复合物I接受一个电子从而产生Ir(II)和Cu(II)-N复合物III，还原态的Ir(II)具有较高的还原电势，能够向糖基砜II传递一个电子产生糖自由基IV和基态Ir(III)催化剂。III和IV能够进一步反应生成N-糖苷产物VI并再生Cu(I)催化剂。总体上讲，光敏剂作为电子梭能够加速Cu(I)-N复合物和糖基砜给体间的电子转移，为铜催化的N-糖苷化反应提供了一条更加高效的途径，反应速率的提高也相应的抑制了副产物的生成。

图2 反应条件优化和机理研究

在最优条件下，作者对使用糖基砜6作为模型底物对N-亲核试剂的适用范围进行了考察（图3）。结果显示，无论是芳香环上的NH还是芳环外的NH/NH₂亲核试剂都能够很好的适用于该反应。具有相对酸性（pK_a < 20）的NH基团表现出了较高的反应活性和较高的β立体选择性。作者认为，酸性强的NH可能更容易生成反应所需的Cu(I)-N。具有各种取代基的1-H-吲唑类底物（3, 12-18）能够以较好的反应收率和单一的β选择性得到目标产物。三唑类（19，20）、氮杂吲哚（21，22）和吡咯（25）同样能够很好的参与该反应。咔唑和1,2,3-苯并三氮唑能够以较好的收率和稍微降低的立体选择性得到N-糖苷产物36和20（β:α分别为7.5:1和11:1）。有趣的是，1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯以优秀的收率和选择性得到了N2糖基化的产物19，而传统氧鎓离子过程中主要得到N1糖基化产物。作则认为3位的酯基可能作为导向基促进了N2位Cu(I)-N物种和C-N键的生成。酸性相对较低吲哚类底物（pK_a < 21）能够以较高的收率得到产物（23, 24），但是选择性较低。各种嘌呤底物能够以中等到优秀的收率和单一的β选择性得到N-糖苷产物（26-31）。遗憾的是，嘧啶碱基和酰胺类底物无法在该条件下实现转化（32, 33）。各种芳胺类底物（35, 37）同样可以反应，但是立体选择性较低。药物分子中常见的磺酰胺基团也能够高效的进行N-糖基化反应。对于一些N-亲核试剂反应立体选择性降低的原因目前尚不清楚，作者推测可能不同的N-亲核试剂在反应中可能经历了不同的反应机理（内球或外球途径），从而导致不同的立体选择性结果产生。此外，该反应也实现了一系列药物分子和多肽的后期糖基化修饰（38-43）。

图3 N-亲核试剂的底物范围

如图4所示，作者对不同的糖基砜底物进行了适用性考察。其中核糖（44）、5-脱氧核糖（45）、阿拉伯糖（49）、呋喃甘露糖（51）、鼠李糖（52）、半乳糖（54）、甘露糖（55）、N-乙酰氨基葡萄糖（61）均以较高的收率和单一的立体选择性得到N-糖苷产物。而木糖（53）、葡萄糖（58）、2-脱氧葡萄糖（60）等则选择性较差。我们尝试通过糖基砜59的邻基参与效应调控反应的立体选择性，但是仅得到了2位OAc消除副产物。值得一提的是，对于具有多个亲核位点的复杂底物，该反应能够实现化学选择性N-糖基化反应（62, 63, 64）。

图4 糖基砜底物的底物范围