TMSCF2X系列二氟卡宾试剂的发现之旅

chem 化学亮点 4.2K+ 0





氟原子位于元素周期表右上方,具有最大的电负性和除氢外最小的原子半径,因此在元素家族中具有很多独特的性质。在有机分子中引入氟原子,可以有效调节分子的理化性质并提升其功能。与经典有机反应类似,氟参与的化学反应也涉及到亲电、亲核、自由基和卡宾等中间体。其中,有关二氟卡宾的研究历史悠久,有效促进了氟化学的发展和相关含氟功能分子的开发。中科院上海有机所在二氟卡宾这一研究领域做出了巨大的贡献,从早期陈庆云院士的 “陈试剂”FSO2CF2CO2Me,到近十余年胡金波研究员的硫-氮-硅系列二氟卡宾试剂及反应、肖吉昌研究员的膦叶立德型二氟卡宾试剂PDFA和张新刚研究员的金属二氟卡宾化学,我国氟化学界在这一领域处于绝对领先地位
近日,中国科学院上海有机所胡金波研究员Acc. Chem. Res.上对其课题组自2006年至今开发的二氟卡宾试剂及反应规律的探索进行了全面总结(A Journey of the Development of Privileged Difluorocarbene Reagents TMSCF2X (X = Br, F, Cl) for Organic Synthesis)。有机氟化学的研究主要涉及新试剂的开发、新反应的设计及机理探索,这些二氟卡宾试剂丰富了氟化学反应的类型,并为氟化学的内在规律探索提供了指导。自2006年胡金波研究员课题组首次将PhCOCF2Cl作为二氟卡宾试剂以来,不断推陈出新,历经多年推出了TMSCF2X (X = Br, F, Cl)系列二氟卡宾试剂,被广泛应用于学术研究和工业生产当中,已有三百余篇文献将该试剂用于上氟反应。

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01
二氟卡宾的发展历史
二氟卡宾是一种相对稳定的化学反应中间体,早在1950年代就被监测到并得到了其光谱学数据Physical Review, 1950, 77, 676-80)。早期对二氟卡宾的研究还比较模糊,很多文献都将其称为二氟亚甲基自由基或者二氟卡宾自由基。涉及到二氟卡宾中间体的反应最早应该可以追溯到1938年聚四氟乙烯发现前,氯二氟甲烷在高温下裂解可以制备四氟乙烯。1957年,Jack Hine等人将HCF2Cl和iPrONa反应制备得到了iPrOCF2H,这是二氟卡宾在常规条件下(非高温和辐射)参与有机反应首次报道(J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 10, 2654–2655)。1960年,Birchall, J. M等人使用ClCF2CO2Na和环己烯在醚类溶剂中回流以11%的收率得到二氟卡宾对烯烃[2+1]产物二氟降蒈烷(二环[4.1.0]庚烷),该论文标题为Difluorocarbene,首次明确了二氟卡宾这一概念(Proceedings of the Chemical Society, London, 1960, 81)。二氟卡宾的研究在上世纪中期是研究大热门,1961年一篇Nature上的论文对早期二氟卡宾的研究进行总结并报道了一种光解制备二氟卡宾的新方法Nature, 1961, 192, 943-4)。在这之后,二氟卡宾相关试剂和反应的开发十分迅猛,Me3SnCF3、CF2N2、PhHgCF3和FSO2CF2CO2Me等是其中的代表。1984年,K.N. Houk等人对二氟卡宾与丙烯反应的过渡态结构进行了DFT计算,这是含氟卡宾较早期的理论研究之一(Tetrahedron Letters, 1984, 5965-5968 )。Dana Lyn S. Brahms和William P. Dailey在1996年有篇48页的“Fluorinated Carbenes”的综述,对这一领域进行了全面总结(Chem. Rev. 1996, 96, 5, 1585–1632)。这些试剂的出现极大的促进了氟化学的发展,很多已经用于药物开发和生产当中,如二氟氯乙酸钠已商业化应用于罗氟司特中间体的反应。

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02
二氟卡宾的反应性
二氟卡宾是六电子单线态卡宾,碳原子四个轨道中,两个C-F键占据两个轨道,两个未成键电子共用一个轨道,此外还有一个空轨道。因此二氟卡宾既可以和亲核试剂反应,又可以和亲电试剂反应。氟的诱导效应可以去稳定化卡宾,但由于氟2p孤对电子对碳2p空轨道的反馈作用使得二氟卡宾在二卤卡宾中最为稳定。由于二氟卡宾的强缺电子性质,相对二氯卡宾等具有更强的亲电性,故一般更容易和亲核试剂反应得到RCF2负离子中间体,随后再和亲电试剂反应或发生消除重排等反应。二氟卡宾其生成大多经历一个氟碳负离子α-消除过程,随后参与各类反应

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在2000年前,化学家们开发了很多二氟卡宾试剂并得到了广泛应用,但仍缺乏一种广谱性的二氟卡宾试剂。现有的试剂仍然存在一些问题,如HCF2Cl是气体不易操作、二氟氯乙酸钠需要在高温条件下脱羧引发、CF2N2制备困难且稳定性差、PhHgCF3毒性大等等。进入新世纪后,引发条件温和多样且反应模式丰富的二氟卡宾试剂提上了议题。上海有机所的胡金波研究员课题组经过近二十年的努力,发展了PhCOCF2Cl、PhSO2CF2Cl、PhSO(NTs)CF2H、[(n-Bu)3NCF2H]Cl和TMSCF2X (X = Br, F, Cl)等多种二氟卡宾试剂,最终将TMSCF2X这一理想二氟卡宾试剂呈现给大家。

03

一氯二氟苯乙酮(PhCOCF2Cl)

二氟甲基芳基醚骨架在酶抑制剂、抗HIV活性分子和一些市售药物中应用比较多,但其合成多采用HCF2Cl (Freon-22) 或 ClCF2CO2Na作为二氟卡宾试剂。然而HCF2Cl因温室效应受蒙特利尔协定影响难以大规模使用,而ClCF2CO2Na也是由HCF2Cl制备而来。为解决这个问题,药物公司邀请上海有机所胡金波研究员开发新一代二氟卡宾试剂来取代Freon类化合物。基于此,胡金波研究员课题组先后开发了PhCOCF2Cl、PhSO2CF2Cl、PhSO(NTs)CF2Cl和[(n-Bu)3NCF2H]Cl等多个二氟卡宾试剂,并且具备很好的反应性。
2006年,胡金波研究员课题组首先开发了PhCOCF2Cl(一氯二氟苯乙酮),PhCOCF2Cl可以从大规模商业化的PhCOCF3制备而得。

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在碱存在下,PhCOCF2Cl能够生成氯二氟甲基负离子,随后α-消除得到二氟卡宾,最后与酚氧负离子反应得到二氟甲基芳基醚。

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PhCOCF2Cl作为二氟卡宾试剂表现出了很好的反应活性,并且可用于抗感染药物加雷沙星 (Garenoxacin)关键中间体的合成。

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PhCOCF2Cl目前Chemical Book上可检索到供应商80余家,作为一个相对比较老的二氟卡宾试剂,最近几年仍被用于药物分子的开发当中。2020年,默克开发了一类氨基三唑并喹唑啉衍生物作为腺苷受体拮抗剂(WO2020112706),其中一个关键分子的合成就使用PhCOCF2Cl作为二氟卡宾试剂。

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2020年,诺华在研究拓扑异构酶抑制剂治疗革兰氏阴性菌对氟喹诺酮类药物的耐药性时也使用PhCOCF2Cl作为二氟卡宾试剂合成关键中间体Journal of Medicinal Chemistry, 2020, 63(14), 7773-7816)。

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04

PhSO2CF2Cl和PhSO(NTs)CF2H

受PhSO2CF3O-亲核试剂的作用下能够释放三氟甲基负离子启发,胡金波研究员课题组设计了氯二氟甲基苯基砜(PhSO2CF2Cl)作为二氟卡宾试剂。PhSO2CF2Cl可以从甲基苯硫醚出发经氯代、氟氯交换和氧化三步制备得到。PhSO2CF2Cl在KOH存在下可以实现酚和胺的二氟甲基化。

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在研究PhSO2CF2Cl作为二氟卡宾试剂的同时,他们发现PhSO2CF2Br、PhSO2CF2I和PhSO2CF2H也可以作为二氟卡宾试剂(Chem. Comm. 2007, 5149-5151)。

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硫原子价态多样,调控方式多样,将PhSO2CF2H调整为PhSO(NTs)CF2H,由于NTs的强吸电子性,PhSO(NTs)CF2H更容易释放出二氟卡宾。PhSO(NTs)CF2H在硫酚、氮杂环和末端炔烃的二氟甲基化反应中表现良好。

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05

[(n-Bu)3NCF2H]Cl

2011年,胡金波研究员课题组将[(n-Bu)3NCF2H]Cl作为二氟卡宾试剂,能以较低试剂当量(1.2 equiv.)高效实现各类OSCN的二氟甲基化反应。三级胺与二氟卡宾的反应十分有趣,该类反应在近期受到广泛关注并被用于全合成当中。

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PhCOCF2Cl、PhSO2CF2Cl、PhSO(NTs)CF2H和[(n-Bu)3NCF2H]Cl这些试剂在各类亲核试剂的二氟甲基化反应中表现十分优秀。然而,更好的二氟卡宾试剂还有待开发。有几个问题依然没有解决:①这些试剂的引发条件大多需要碱,不耐碱的底物不适用②烯烃和炔烃等和二氟卡宾的[2+1]反应没有解决,碱也可以作为亲核试剂优先消耗掉二氟卡宾。因此,活化模式多样(酸性、中性和碱性)反应范围广谱化的二氟卡宾试剂仍然还存在挑战。经过胡金波研究员课题组多年的努力,TMSCF2X系列二氟卡宾试剂应运而生。


06

TMSCF2Cl

TMSCF2Cl最早的文献报道可以追溯到1990年,Detlef Geffken等人对其合成及脱氯氢化进行了研究(Journal of Organometallic Chemistry, 1990, 381(3), 315-320)。早期,TMSCF2Cl主要用于亲核氯二氟甲基化试剂对羰基的加成反应(J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 7, 1572–1581)。2009年,胡金波课题组发现TMSCF2Cl在KOH引发下可以实现醇、酚、硫醇、硫酚和硒酚的二氟甲基化反应,该反应涉及到二氟卡宾历程(CN101538193 A)。二氟卡宾和重键的环丙烷(烯)化反应的挑战相对较大,传统的二氟卡宾试剂如ClCF2H一般需要在NaOH等碱性条件下进行,然而碱也能消耗二氟卡宾,不利于低活性烯、炔和二氟卡宾的反应。考虑到C-Si键的性质,胡金波课题组在2009年以四丁基氯化铵为引发剂,高效实现了烯烃和炔烃的环二氟丙烷化反应(CN101538186, Chem. Commun., 2011, 47, 2411-2413),该反应涉及到一个自催化历程,加入2 mol%四丁基氯化铵引发即可,α-消除释放二氟卡宾的同时也再生氯负离子。

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现TMSCF2Cl主要用于二氟甲基化、偕二氟环丙烷化和氯二氟甲基化等反应。

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TMSCF2Cl在烯烃的二氟环丙烷化反应中表现优秀,2020年瑞士罗氏公司在RIP1激酶抑制剂的合成中,就以TMSCF2Cl为二氟卡宾试剂实现了二环化合物偕二氟环丙烷骨架的构建(CN 111201229)。

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07

TMSCF3

TMSCF3于上世纪八十年代由Ruppert 和 Prakash等人制备并将其用于三氟甲基化反应,故命名为Ruppert–Prakash试剂。TMSCF3为无色液体,沸点为54-55℃,易溶于各类有机溶剂当中。TMSCF3一般用作亲核三氟甲基化试剂,2011年,胡金波课题组和Prakash课题组合作发现在NaI或TBAT引发下,TMSCF3可以作为一种新的二氟卡宾试剂实现对烯烃的高效偕二氟环丙烷化反应Angew. Chem., Int. Ed. 2011, 50, 7153−7157)。TMSCF3对烯烃的[2+1]反应在药物开发和有机反应理论研究等方面十分有价值,这一反应被称为“Prakash-Hu 二氟环丙烷化反应”J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 34, 14649–14663; Eur. J. Org. Chem. 2021, 6604– 6615; ACS Catal. 2022, 12, 6, 3719–3730; ChemMedChem 2022, 17,  e202200365; Acc. Chem. Res. 2022, 55, 9, 1324–1336)。2020年,爱丁堡大学的Guy C.Lloyd-Jones教授对其进行了机理研究,初步解释了:①对于低活性的烯烃和炔烃底物,为什么NaI作为添加剂活性最高;②为什么需要过量的TMSCF3;③为什么缓慢滴加TMSCF3反应更高效J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 34, 14649–14663)

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除烯烃偕二氟环丙烷化反应外,TMSCF3还在偕二氟环丙烯化、偕二氟烯基化、四氟乙基化和五氟乙基化等反应中有较好的应用。

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GNE-4977是由Genentech公司开发的一款白介素-2 诱导性的T 细胞激酶抑制剂,其结构含一偕二氟环丙烷骨架。GNE-4977中的氟原子来源于TMSCF3TMSCF3在碘化钠作用下释放出二氟卡宾和烯烃发生偕二氟环丙烷化反应J. Med. Chem. 2015, 58, 9, 3806–3816)。

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08

TMSCF2Br

TMSCF2Br最早的文献报道可以追溯到1987年,Ingo Ruppert等人从(Et2N)3P、CF2Br2和TMSCl出发制备得到了TMSCF2Br(Journal of Organometallic Chemistry, 1987,329(3), 313-318)。不久Detlef Geffken等人对其脱溴氢化反应制备TMSCF2H进行了研究(Journal of Organometallic Chemistry, 1990, 381(3), 315-320),但其作为二氟甲基化试剂的早期研究较少。直到2010年,上海有机所的胡金波研究员课题组将其作为二氟卡宾试剂实现了烯烃和炔烃的偕二氟环丙烷(烯)化反应,其相关研究逐渐得到了重视。TMSCF2Br作为二氟卡宾试剂具有活化方式多样(酸性、中性和碱性适用不同底物)、反应类型广和选择性好等优点,是目前表现最佳的几种二氟卡宾试剂之一

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偕二氟环丙烷(烯)化:Chem. Commun., 2011, 47, 2411-2413

氰二氟甲基硅合成:J. Org. Chem. 2012, 77, 13, 5850–5855

O-, S-, N-,和P二氟甲基化:Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52(47), 12390-12394

酮偕二氟同系化:Org. Lett. 2015, 17, 3, 760–763

吡啶α位二氟甲基化:Org. Lett. 2021, 23, 17, 6977–6981

五氟环丙基醚合成:Org. Lett. 2022, 24, 20, 3589–3593

除二氟(亚)甲基化外,TMSCF2Br还可用于偕二氟烯烃、四氟乙基、氟代酰胺等含氟化合物的高效合成。

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TMSCF2Br作为二氟卡宾试剂的引发条件温和,且反应兼容性好,故被广泛用于各类含氟分子的合成当中。

1、嘧啶酮类3CL蛋白酶抑制剂

SARS-CoV-2主蛋白酶(3CL蛋白酶)被认为是治疗包括COVID-19在内的多种冠状病毒疾病的重要靶点,南京明德新药研发有限公司开发了一类吡啶酮或嘧啶酮衍生物,具有较好的抗病毒活性。其关键化合物的合成涉及到TMSCF2Br参与的偕二氟烯基化反应,TMSCF2Br在偕二氟烯基化反应中相对其他含氟试剂表现更好(WO 2023/155830 Al)。

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2、诺华开发了一类吡啶酮类抗病毒活性分子,其二氟环丙烷中间体的合成便使用到了TMSCF2Br(WO 2023/002443 Al)。

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3、广东东阳光药业设计合成了一系列二氟甲氧基取代的ROR γ t抑制剂,在相关癌症、炎症或自身免疫疾病等方面有潜在应用。在较温和条件下,以TMSCF2Br为二氟卡宾试剂,能高效制备二氟甲氧基取代的关键中间体,随后水解再酰胺化即可得到系列化合物(CN 113072538 A)。

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09
重点文献介绍

1、TMSCF2X系列试剂首次作为二氟卡宾试剂

2010年,胡金波课题组发现TMSCF2Cl在氯负离子催化下,可以高效实现烯烃和炔烃的偕二氟环丙烷(烯)化反应。该反应是一个自催化过程,氯负离子活化C-Si键得到生成TMSCl和ClCF2负离子,随后α-消除得到二氟卡宾,且再生得到氯负离子(Chem. Commun., 2011, 47, 2411-2413)。

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2、TMSCF3作为二氟卡宾试剂

TMSCF3是最常用的亲核三氟甲基化试剂,具有来源广和价格便宜等优点。2011年,胡金波课题组和Prakash课题组合作发现在NaI等引发下,可以作为二氟卡宾试剂。该试剂作为二氟卡宾有以下几个优点①自催化反应的副产物为气体TMSF,在反应过程中不会干扰反应,相对其他体系反应更干净;②可以选择性实现对烯烃和炔烃的反应;③该反应可拓展性十分强,能衍生到其他体系当中(Angew. Chem., Int. Ed. 2011, 50, 7153– 7157)。该反应目前被称为“Prakash-Hu 二氟环丙烷化反应”。
JACS: TMSCF3作为二氟卡宾试剂的反应机理研究。

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3、反应条件可调控的选择性二氟卡宾反应

TMSCF2Br的普适性特别好,引发方式多样在酸性、中性和碱性条件下都适用。因此可以用于各类多反应位点底物的选择性反应。在酸性条件下,醇的二氟甲基化反应优于酚,而在碱性条件下酚的二氟甲基化反应更容易进行。对于同时含有双键和醇羟基的底物,在KHF2引发下,选择性实现醇的二氟甲基化,而在TBAB高温下,则得到的是二氟环丙烷化产物(Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 3206– 3210;Acc. Chem. Res. 2024, 57, 5, 693–713 ) 

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4、可控双二氟卡宾插入的氟碳链延长反应

胡金波课题组在可控氟碳链延长领域取得了诸多成果(Chem. Sci. 2020, 11, 276– 280; Angew. Chem., Int. Ed. 2020, 59, 8507– 8511; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, e202400839; Angew. Chem., Int. Ed. 2023,62, e202217088; J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 1806)。2022年,胡金波课题组以TMSCF2Br为二氟卡宾试剂,实现了对二氟甲基亚铜的单二氟亚甲基和双二氟亚甲基的可控插入反应,并能得到四氟乙基和六氟丙基取代的芳烃(J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 12202– 12211)。

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5、重氮化合物的偕二氟烯基化反应

2015年,胡金波课题组以TMSCF3或TMSCF2Br作为二氟卡宾试剂,实现了重氮的偕二氟烯基化反应,为相关含氟分子的合成提供了新的思路。。另外,增加二氟卡宾试剂的当量,能进一步发生烯烃的二氟环丙烷反应构建四氟环丙烷骨架J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 45, 14496–14501)。

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6、TMSCF3温和条件下制备四氟乙烯及反应

四氟乙烯在氟化学工业应用十分广泛,但实验室获取十分困难。2017年,胡金波课题组发展了一种温和条件下利用二氟卡宾二聚的策略来获取四氟乙烯的方法,该反应以商品化的TMSCF3为原料,在NaI引发下,适当升温可高效生成四氟乙烯(70 ℃,30分钟即可完成反应)。基于该反应生成的四氟乙烯可用于各类五氟乙基化和四氟乙基化反应(Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 9971– 9975)。

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7、偕二氟环丙烯的制备及脱氧氟化反应

2016年,胡金波课题组以TMSCF2Cl作为二氟卡宾试剂,得到了系列偕二氟环丙烯化合物。基于环丙烯基碳正离子的芳香性,可以作为新型的脱氧氟化试剂,被命名为CpFluors(Nat. Commun. 2016, 7 (1), 13320)。

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值得一提的是,该工作曾出现在2018年第32届中国化学奥林匹克竞赛(初赛)试卷上,旨在考察学生对芳香性的理解。

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8、TMSCF3作为二氟卡宾试剂实现五氟乙基化反应

2018年,胡金波课题组发现TMSCF3在吡啶/DMF调控下,可以高效生成五氟乙基亚铜中间体,并能与碘苯发生偶联反应,实现了从碳一到碳二的延长反应。(Angew. Chem., Int. Ed. 2018, 57, 13211– 13215)。

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9、TMSCF2Br对醛C-H键的单二氟亚甲基和双二氟亚甲基可控插入反应

2023年,胡金波课题组利用三级胺二氟卡宾反应生成的负离子亲核性,通过对反应条件进行微调,实现了醛C-H键的单二氟亚甲基和双二氟亚甲基可控插入反应Angew. Chem., Int. Ed. 2023, 62, e202217088)。

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【总结】化学大厦并非一日建成的,而是一个孜孜不倦逐步加深理解的过程。中国科学院上海有机化学研究所的胡金波研究员课题组经过近二十年的努力,发展了PhCOCF2Cl、PhSO2CF2Cl、PhSO(NTs)CF2H、[(n-Bu)3NCF2H]Cl和TMSCF2X (X = Br, F, Cl)等多种二氟卡宾试剂,才最终将TMSCF2X这一系列引发模式多样的理想二氟卡宾试剂呈现给大家。这些二氟卡宾试剂的出现丰富了氟化学反应的类型,并为氟化学的内在规律探索提供了指导。


参考文献:Acc. Chem. Res. 2024, 57, 5, 693–713

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