没碱没金属,HCl·DMPU辅助由醛合成腈

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氰基是天然产物、生物试剂、农药、染料和材料科学中最重要的官能基团之一。许多活性药物分子中都存在许多含氰基的药效团,例如血清素抗抑郁药维拉唑酮、帕金森药物恩他卡朋、组胺抑制剂Lodoxamide和非嘌呤黄嘌呤氧化酶抑制剂非布索坦等。合成氰基的传统方法包括Sandmeyer反应、Rosenmund–von Braun反应、醛的肟化过程、Kolbe腈合成和氰–卤交换反应。但是,这些方法大多需要使用高毒性试剂和重金属,反应条件苛刻且操作复杂。  

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Fig. 1 (a) DMPU的Chem3D结构;(b) HCl·DMPU的合成过程(Org. Lett. 2017, 19, 4524)。

合成腈的原料中,醛廉价易得且对环境无害。近年来醛参与的腈合成取得了巨大的进步,但在试剂的毒性、苛刻的反应条件或底物范围方面仍然存在缺陷。为了解决当前方法的缺点,美国路易斯维尔大学Gerald B. Hammond课题组设计了一种环境友好的HCl·DMPUN,N-二甲基丙烯基脲,Figure 1a),其易于制备且结构稳定。作者发现HCl·DMPU可在有机反应中同时作为质子源和非亲核碱,从而无需使用任何碱或金属催化剂。本文报告了HCl·DMPU辅助醛与盐酸羟胺一锅法合成腈类化合物这一有效方法(Fig. 2),相关研究成果发表在Green Chem.上(DOI: 10.1039/d0gc00757a)。


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Fig. 2 Methods for preparing nitriles.


经过优化,作者得到的最佳反应条件是:60 °C下以乙腈为溶剂,使用苯甲醛(1当量)、HCl·DMPU(1当量)和盐酸羟胺(1.2当量)进行反应,反应收率可以达到98%(Table 1)。  


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接着,作者评估了反应的底物适用性。直链和支链醛均可以很好地在反应体系中耐受,以75-92%的收率顺利得到相应的腈产物。肉桂醛3i3j与盐酸羟胺的反应也可以分别以79%和80%的收率得到相应的肉桂腈,且完全保留了双键的几何构型(Table 2)。  


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对于芳香醛类底物,甲基、异丙基、甲氧基、硝基、甲硫基、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基和酯基等一系列基团取代的芳香醛都可以成功转化,收率高达92-98%。多环芳基如萘和蒽以及杂环醛也可以有效地适用于该体系(Table 3)。 

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对于该反应的形成过程,作者提出了如下可能的机理(Scheme 1)。最初,盐酸羟胺进攻醛a得到了肟中间体b,之后其在HCl·DMPU作用下脱水即可得到理想的腈产物d。在这一过程中,DMPU本身充当非亲核碱,并从肟中间体b中获取取质子。 

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为了进一步证明该方法的有效性,作者对一些药物分子前体进行了克级规模的合成(Scheme 2)。在标准条件下,癌症治疗药物Erlotinib(10)的关键前体9和精神类药物Fluanxol(13)的前体2-氯-5-(三氟甲基)苯腈(12)收率均高达98%。另外,该方法也可用在痛风药物非布索坦(17)的合成中。 

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最后,作者成功实现了三(4-氰基苯基)胺(19)的有效制备,其有望应用于高强度光发射的金属有机骨架的合成。  


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总之,作者采用廉价易得的醛试剂,开发出了一种实用有效的腈类合成方法。HCl·DMPU在反应中同时作为质子源和非亲核碱。该反应底物范围广且条件温和,可以以优异的收率合成各种药物分子的关键前体。

https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2020/GC/D0GC00757A#!divAbstract

https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.orglett.7b02101

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2023-09-06 22:02:34

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