近年来在新型含氟试剂及反应方面的研究进展

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一、从反应中间体而来的试剂——二氟烯基化及相关反应


早在上世纪六十年代,S. A. Fuqua和D. J. Burton等人就用ClCF2CO2Na实现了醛、酮的Wittig二氟烯基化,该反应存在两种可能的反应机理(图1,path I和path II),长期以来都未能明确。肖吉昌课题组通过对该反应的深入研究,合成出了其关键反应中间体——Ph3P+CF2CO2-(PDFA),证实了该反应机理,并实现了这一中间体公斤级的制备。由于PDFA通过简单加热就可“脱羧产生叶立德”,使得PDFA成了一个非常高效的二氟烯基化试剂(图1)。

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图1. Wittig二氟烯基化反应机理及二氟烯基化试剂的制备


PDFA在酸性条件下很容易转化成二氟甲基鏻盐,Ph3P+CF2H X-,该二氟甲基鏻盐也是一个较好的叶立德前体,可以在DBU等碱的作用下“拔氢产生叶立德”、从而发生Wittig二氟烯基化(图2,path I)。意外的是,如果以碳酸铯作碱,并未发生预期的Wittig反应,生成的却是二氟甲基化产物(图2,path II)。机理研究表明,碳酸铯并没有像DBU那样去拔氢、而是碳酸根中的氧去进攻鏻盐中的磷,发生的是亲核二氟甲基化。这是鏻盐一种新的反应性能,在此基础上,他们还实现了各种醛、酮和亚胺的亲核芳基化及杂芳基化(Nat. Commun., 2016, 7, 10337)。

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图2. 二氟烯基化vs.二氟甲基化——鏻盐的特殊反应性能


二、反应中间体的转化——二氟卡宾试剂及反应


肖吉昌课题组发现,PDFA脱羧后产生的叶立德,很容易发生P-C键断裂,转化成二氟卡宾。理论计算表明:从这个磷叶立德到二氟卡宾只需翻越9.27 kcal/mol的能垒,转化非常容易。PDFA可以发生那些经典的二氟卡宾反应,如:二氟环丙烷化、二氟环丙烯化,对O-H、S-H、N-H键的插入等(图3)。所以,PDFA不仅是高效的二氟烯基化试剂,而且也能成为很好的二氟卡宾试剂。与其它二氟卡宾试剂不同的是:PDFA在温和加热条件下即可释放二氟卡宾,且不需要外加任何添加剂或碱。

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图3. 从叶立德到卡宾的转化及经典的二氟卡宾反应


通过对PDFA反应性能的深入研究,他们发现了一些新颖的二氟卡宾反应:


1. 二氟卡宾与硫元素反应——三氟甲硫基化及其18F标记


已有研究结果表明:二氟卡宾与氟离子结合成三氟甲基负离子后、可以与单质硫反应产生三氟甲硫基负离子(图4, [a]),进而实现三氟甲硫基化。基于这样的认识,肖吉昌课题组发现,由PDFA产生的二氟卡宾确实能与氟离子和硫反应,实现卤代烷的三氟甲硫基化(图4, [b])。该反应速度非常快、且需外加氟离子,他们与哈佛医学院的Steven H. Liang合作,将该策略成功应用于18F标记,实现了首例18F标记的三氟甲硫基化(图4, [c])(Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 13236-13240)。

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图4. 源于二氟卡宾的三氟甲硫基化


然而,进一步的机理研究表明,从PDFA产生的二氟卡宾并不是先结合氟离子成三氟甲基负离子(图5,path I)、而是先与硫反应生成硫代碳酰氟(图5,path II),然后再结合氟离子形成三氟甲硫基负离子。这个反应展现了二氟卡宾一类新的反应性能,可望发展成一种制备硫代碳酰氟的简便方法。这样产生的三氟甲硫基负离子可以很好地实现α-溴代羰基化合物的三氟甲硫基化,也同样发展成了一种高效的18F标记方法。基于18F标记在PET(正电子发射断层扫描)技术中的重要性,PDFA这一新的二氟卡宾试剂有望应用于PET医学影像诊断试剂的研发(Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 3196-3200)。

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图5. 三氟甲硫基化反应机理及二氟卡宾与硫的反应


硫代碳酰氟是含氟药物分子合成中一种很有用的含氟砌块,但是其制备非常困难。肖吉昌课题组在发现PDFA与单质硫作用生成硫代碳酰氟的反应后,进一步研究了其反应性能。他们发现,硫代碳酰氟可以与各种各样的胺发生反应,分别得到硫代氟甲酰胺(可进一步转化为三氟甲基胺)、异硫氰和二氟甲硫基取代的芳香杂环(图6)。反应温和高效,硫代碳酰氟在反应体系中现场产生、现场转化,有效避免了单独制备和分离硫代碳酰氟所带来的不便(Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 16669-16673)。

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图6. 硫代碳酰氟与胺的反应


2. 二氟卡宾与氧元素反应——三氟甲氧基化及其18O标记


二氟卡宾能与单质硫反应生成硫代碳酰氟,但并不能类似地与同一主族的氧气反应生成碳酰氟,肖吉昌课题组发现,二氟卡宾可以和二苯基亚砜中的氧反应产生碳酰氟。考虑到碳酰氟较高的反应活性,他们同样通过外加氟离子、将体系中的碳酰氟现场转化成三氟甲氧基负离子,实现了苄基及烷基卤化物的三氟甲氧基化(图7)。三氟甲氧基是很多药物和功能材料分子的重要结构单元,该反应提供了一种高效合成三氟甲氧基分子的方法。与其它方法不同的是,他们这里的三氟甲氧基是现场构建而成,非常适合于进行同位素标记,基于18O-标记在蛋白质组学等领域的应用,他们高效地实现了18O-标记的三氟甲氧基化(Nat. Commun., 2019, 10, 5362)。

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图7. 二氟卡宾与氧的反应及三氟甲氧基化


3. 二氟卡宾与氮元素反应——氰基/二氟甲基化


肖吉昌课题组发现,除硫和氧外,二氟卡宾也能与合适的氮源如氨基钠或氨气作用、产生氰根离子,他们利用这一过程实现了光催化下烯烃的氰基/二氟甲基化(图8)。反应中PDFA既作为二氟卡宾试剂提供CN-的碳源、又可捕获质子产生HCF2•自由基,实现了光催化和过渡金属催化的协同进行(Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 6079-6083)。

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图8. 二氟卡宾与氮的反应及氰基/二氟甲基化

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