过期试剂,能毁掉经典的诺奖反应

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做好一个反应,离不开试剂,溶剂,温度等各个参数的协同作用。在众多合成反应中,钯催化对整个合成化学和药物化学的研究的推到不可估量。也正是其对人类社会发展的贡献,美国科学家理查德-海克、日本科学家根岸英一和铃木章分享了2010年的诺贝尔化学奖,对应的三个是我们合成工作者耳熟能详的Heck偶联,Negishi偶联,以及Suzuki偶联。这三个反应都需要钯和膦配体的参与(也有无配体反应),今天小编和大家分享的文献和Heck反应相关。最近(2021年),来自GSK的科学家在著名期刊OPRD发文(DOI:10.1021/acs.oprd.0c00432),分享了通过Heck反应合成一个重要化合物过程中发生的故事。这个故事告诉我们:合成化学充满着很多合理但是未被披露的因素。实验重复性差,或许就是因为一个简单的原因,比如溶剂放置时间长了,“失效了”。

过期试剂,能毁掉经典的诺奖反应  第1张

故事的起因是:相关人员通过经典的Heck反应合成重要的中间体2。反应的最佳条件如下:Pd(OAc)2(0.5 mol%)/P(o-tol)3(1.5 mol%),PhMe(3 vol)/NMP(0.75 vol)【NMP由于其对众多化合物的好的溶解度,以及高沸点,在有机合成中应用非常广泛】。该反应在最佳条件下,95度下,在2-3小时内即可高效完成,只有低于0.5%的原料1剩余。然而,在随后的某次反应中,合成人员发现反应很慢,而且会出现停滞的现象。

过期试剂,能毁掉经典的诺奖反应  第2张

由于该反应的重要性,合成人员对“失败”的反应体系进行了研究,HPLC显示

反应体系中的O=P(o-tol)3 含量比正常的高出很多。在抽丝剥茧下,结果发现问题的根源来源于长期放置的,也就是旧的NMP。随着时间的推移,NMP与氧气发生反应生成NMP-5-OOH,这个化合物可以通过核磁解析鉴定。也正是这个过氧化物将体系中重要的膦配体氧化成氧化物,从而致使Heck偶联反应缓慢,直至停滞不前。

过期试剂,能毁掉经典的诺奖反应  第3张

过期试剂,能毁掉经典的诺奖反应  第4张

作者进行了一系列的对照实验,结果显示打开过的NMP试剂瓶放置5个月后,可以显著地彻底地将膦配体氧化成氧化物。

过期试剂,能毁掉经典的诺奖反应  第5张

作者考察了在室温条件下向NMP体系中鼓空气,下图所示,随着时间的不断推移,过氧化物的含量是越来越高。

过期试剂,能毁掉经典的诺奖反应  第6张

作者对比了新开的NMP和含有0.46 mol%过氧化物的NMP对反应的影响。从下图可以看出,新开的NMP,反应可以在2小时内很快完成。而含有过氧化物的NMP溶剂,反应明显变慢,在21小时候,原料1仍有1%的剩余。而且反应出现了明显的停滞现象。

过期试剂,能毁掉经典的诺奖反应  第7张

现在有很多反应都可以在无配体的条件下进行,本文的Heck反应亦是如此。不加配体含有过氧化物的NMP溶剂对反应有影响么?从下图可以看出,影响是显而易见的,很有可能是过氧化物氧化活性催化物种零价钯,造成反应明显变慢。

过期试剂,能毁掉经典的诺奖反应  第8张

最终合成人员使用新的NMP溶剂顺利解决了这一问题,除此之外,增加配体用量到3.5 mol%或加入0.5当量的四丁基溴化铵也可以解决这一问题。作者给出的建议是,在使用NMP之前,可以通过HNMR鉴定溶剂的质量是否过关。这篇文章再次给我们提供了一个实验失败或难以重复的原因分析。过氧化物不仅可以毁掉我们的反应,处理不当甚至会引起危险,如无水四氢呋喃的制备等。因此,大家在实验中对过氧化物需要特别留意。


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