如何试一个新的化学反应?

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如何试一个新的化学反应?


一、文献调研

1、做一个新的反应前首先应该检索Scifinder或Reaxys,看看有没有前人做过这个反应,反应体系是否跟你的类似,有多少作者报道了相似的反应。

2、熟读相关文献,熟读相关文献,包括详细的实验步骤以及全面了解文献正文与Supporting Information附加信息。了解:

  • 这种化学现象看上去是不是有普遍性

  • 操作流程难度如何

  • 每一步操作的目的和具体含义

  • 试剂能否买到,价格便宜吗

  • 实验描述得详细程度如何

  • 文章作者和发表刊物

3、有可能的话最好是找一篇与这种反应有关的综述文章,了解有关反应适用范围和局限性。

4、打印整篇文章, 而不是只要你刚好在用的那几页。

5、选一个procedure跟着做, 一般文献报道的操作步骤是他人花了很长时间摸索的,我们一般情况下不要轻易去更改加料的摩尔比,溶剂量,加料顺序(许多反应加料次序不能颠倒,否则会得不到产物,甚至得到副产物)以及反应定温度等。

二、实验前的准备工作及注意事项

一个完美的反应:试剂能买到,也不很贵,而且实验室就有现成的。很清楚反应要进行多长时间,要做多大规模。 产物稳定, 能够被保存下去。

• 开始之前,确定所有的试剂是否有足够量。

• 找出与你的反应体系最相似的文献操作。

• 如果起始原料不贵, 可以尝试做 1 mmol 或 250 毫克规模的反应。

• 如果起始原料比较贵,做你认为有把握完成的最小的规模。

• 在早晨开反应, 留出足够的时间监控反应, 准确记录反应需要多长时间。(对于成熟的反应,在保证安全和遵守实验室规定的前提下,可以晚上回流, 第二天早上处理反应,这样可以节约时间)

• 搅拌、加料速度和温度这些参数都是可以控制的!

• 将颜色变化、溶液状态、TLC、纯化条件以及详细的反应流程都应写到实验记录本上。

• 如果在实验过程中出现问题, 首先要想想是不是实验技术上有问题,把避免这些问题的想法记录下来。 

• 尝试鉴别出反应生成的每一个产物(用核磁共振谱)。

• 拿到产物,试着将产品放置一段时间, 观察其对酸敏感性(硅胶板上分解或对CDCl3 有交换),挥发性(高真空是否挥发),热稳定性(放在实验台上或核磁共振管中是否有变化)。

• “永远不要说‘我试了一次, 做不出来’” –诺贝尔化学奖得主欧内斯特· 卢瑟福( Never say, “I tried it once and it did not work.”——Ernest Rutherfor)

三、实施步骤

1. 决定反应规模

i. 做一个全新的反应时, 如果反应物足够, 最好从 1 mmol 开始。 如果反应物很珍贵, 可以把它分成3-4 份。 要是你觉得小量反应没有困难, 10mg 通常是最好用的选择。

ii. 如果以前做过这个反应, 你可以选择做一个更大规模的反应。 不过, 最好不要超过原来实验规模的 3-4 倍, 以防止反应的效率降低。

iii. 如果你需要很多产物, 对相似的操作流程比较熟练,或者觉得比较有把握(如根据文献) , 你可以从 1g 甚至 5g 反应物做起。

2. 算出你要用的反应物和试剂的量。

3. 订购化学药品,查出必要时要采取的纯化方法。

4. 预计搭装置、做反应和后处理要用多长时间,据此规划何时启动该反应。

5. 启动实验。

关于选瓶子:

• 在反应前一需要选择好合适的瓶子大小和合适的搅拌子,千万不要等原料都加到一起去了发现瓶子小了或搅拌子小了,会导致很尴尬的局面。

• 该用三口瓶投料的不要为了图省事用单口瓶投料。

• 对一些简单的反应如水解,酸胺缩合等,瓶子用水洗完用丙酮涮过后,吹干既可以使用,而对一些要求严格的有金属试剂参与的反应或一些偶联反应,全套反应仪器必须要通过干燥箱或红外灯干燥使用。

• 在设置小反应时也不宜使用过大的反应瓶,特别是在做无水无氧的反应时,若反应只有2-3 mL的溶液而使用50 mL的烧瓶是很难将反应控制的很好。

• 对于均相反应,液面不超过容器的2/3;对于非均相、回流或气体产生的反应,液面不超过1/2。

关于溶剂用量: 很多人对溶剂量把握的也不是很好,一般情况下分子内的反应我们反应体系浓度会稀一些,而对常见的分子间的反应,我们一般需要控制反应体系浓度在0.1~1.0 mol/L左右(100 mg ~1-3 mL)。若反应底物只有几十 毫克,溶剂却用了几十 毫升,有时不仅降低反应的速度,而且对无水反应,溶剂中少量水分对反应也是致命的。

关于温控:对于加热或低温反应,我们通常需要对内外都进行温度监控。

四、反应监测

反应开始的一段时间一定要进行监控, 直到反应进行完。

行不到25%。

现在大家更多地依赖HPLC、GC、NMR或LC-MS等检测手段,在一定程度上忽视了传统的TLC检测,请大家记住:TLC是有机合成化学家的眼睛。我们不能单纯根据LCMS或自己主观臆断来判断一个反应的失败。如果各化合物极性很接近,我们可采用交叉点板,多次展开的方式进行TLC检测。

五、后处理

反应根据淬灭原则淬灭后一定要马上将粗产品处理出来,严禁过夜,这可能会导致产品变坏。

六、失误总结

1.看文献不仔细,忽视反应浓度,加料顺序,过分迷信文献中的反应时间,忽视文献中反应所用试剂的纯度或规格。

2. 选择反应容器或搅拌子不当,反应容器不够干净,无水反应容器不够干燥(NaH, LAH, 有机锂试剂, 有机锡试剂, 硼烷等参与的反应),试剂不够干燥,试剂易变质纯度或浓度不高(EDCI,CDI, 有机锂试剂, 有机锡试剂, 硼烷, 含配体的钯催化剂等)。

3.投料过快反应温度失控,误认为体系内外温度一致(温度要求严格的反应,内外都需要温度计)

4.擅自更改放大反应浓度,与小试的不一致

5.放大时过度延长反应时间,需要及时监测反应,不能盲目延长时间。

6.萃取时体系未调到合适的pH值,如产物是胺,但是体系是酸性的,这个估计萃不出来

7.胺类化合物纯化前硅胶未碱化处理

8.化合物没拿到,就倒掉所有废液和固体。

9.爬板时,忘记取出TLC板,直到溶剂爬到头。
10.忘记称量瓶重。
11.分液时忘记及时关闭分液漏斗的旋塞,回头一看什么都没了。
12.过柱子的时候把产物给弄没了。
13.柱子走干了。
14. 旋蒸的时候,含产物的烧瓶一头扎进水浴锅。
15.旋蒸的时候忘开真空…..。
16. 旋蒸时不停的暴沸。
17. 把反应液倒进旋开塞子的分液漏斗。
18. 搅拌子连同反应液一起到进分液漏斗,结果搅拌子搞破分液漏斗。
19. 做NMR时,仅有氘代溶剂,忘加…。
20. 相信自己的记忆力很好,多个样品不写标签,第二天后悔莫及。
21. 忘记开循环水。
22. 相信溶剂绝对纯净绝对无水。
23. 直道要处理反应时,发现少加一底物。
24. 投料时,加错原料。
25. 投料前不确认原料。
26. 投料的过程中,发现反应瓶小了。
27.  淬灭反应时,发现反应瓶太小了。
28. 取样时,搞破瓶子。
29. 计算投料配比时,没有考虑原料的含量。
30. 计算投料配比时,搞错一个小数点。
31. 相信一个不可靠的反应能发生奇迹。
32. 分液时,把产物层丢弃。
33. 搅拌子打破瓶子。
34. 为取出产物,惟有搞破瓶子。
35. 反应瓶滑进油浴锅。

36. 温控失灵。
37. 冲料。
38. 减压蒸馏暴沸。
39. 使用乙醚,老打瞌睡。
40. 多组分平行试验,混乱了批号。
41. 过夜反应时,循环水管从冷凝器上脱落。
42.洗瓶子时打破瓶子。

43. 在封闭的体系中进行有气体释放的反应。
44. 萃取时,死活不分层。
45. 切钠块时,打了一个喷嚏。
46. 打开冰箱,忘记关;从冰箱取出试剂,忘记归。
47. 别人拿走你称量好的瓶子。

48. 已经是晚上9 点,你的玻璃仪器没有一件是干净的。

49. 爬板时,别人偷偷的把你的板掉个头。



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