高效d3-甲基化试剂——DMTT

研究背景

甲基作为最简单的取代基，不仅在有机合成与药物化学中具有重要作用，还在DNA复制、蛋白修饰、脂质合成等生物代谢过程中扮演核心角色。近年来，人们针对甲基化发展了如MeZnCl、TEMPO-Me等诸多甲基化试剂，然而，氘代甲基化(CD₃)试剂的开发还较少。

氘原子常作为示踪原子来阐释药物化学中的生物代谢路径。除此以外，由于C-D键能高于C-H键能，氘原子的引入常显著地提高药物在组织中的吸收、分布和代谢情况^[1]。主流的氘代策略主要包括氢氘交换和金属、碱或自由基介导的脱卤氘化等。近十年间，大量的氘代候选药物被推向临床，如Austedo、AVP-786、CTP-518等^[2]。从合成的角度来看，氘代甲基化是最理想地向诸多分子的亲核位点处引入氘原子的方法。然而，氘代甲基化的位点选择性是一个重大挑战，传统的氘代甲基化试剂如CD₃I、(CD₃)₂SO₄等化学选择性差，容易上多个甲基，并存在挥发性、腐蚀性、毒性或致癌风险。因此，反应温和、环境友好的选择性氘代甲基化试剂亟待开发。

氘代药物结构图示

DMTT的合成及反应性研究

DMTT的合成

毕得医药与史壮志教授课题组合作的专利产品d₃-甲基化试剂DMTT，室温下即可稳定储存。

d₃-甲基化试剂 DMTT (BD01388897)

DMTT反应条件优化及反应性探索

以化合物1a与2a作为研究底物，文献总结出DMTT进行反应需要碱的参与，且K₂CO₃最适宜。在反应性中，芳基羧基的选择性显著优于芳基二甲胺，且在等当量氘代甲基化中表现出优越的羧基反应性偏好；作为对比，其它d₃-甲基供体的反应性和选择性均不理想。

  

DMTT的适应底物扩展

在常规S_N2条件下，反应底物以羧基为反应官能团，在酰胺、氨基和醇羟基等存在下表现出良好的反应兼容性。当以酚羟基为反应官能团，也可兼容酰胺、醇羟基等基团。芳基或脂肪硫醇、磺酰胺、二酰亚胺也可在该条件下氘代甲基化，并表现出氨基、羟基兼容性。

底物扩展1

在镍催化条件下，两倍当量的DMTT可对伯胺进行双甲基化，无论芳香胺或脂肪胺，该反应均可控制不生成季铵盐，并表现出羟基、酰胺等活性基团的兼容性。

底物扩展2

在过渡金属催化下，DMTT可对C-H键活化，得到偶联的C-CD₃产物。活化的C-H键需以邻位的吡啶或乙酰胺作为导向基团。

底物扩展3

在强碱条件下，DMTT将发生去质子化并进一步生成氘代卡宾中间体，该中间体可被三氟甲基取代的烯烃反应为氘代环丙烷。

底物扩展4

参考文献

[1] Y. Zhu, J. Zhou, B. Jiao, Deuterated clopidogrel analogues as a new generation of antiplatelet agents. ACS Med. Chem. Lett. 4, 349–352 (2013)

[2]C. Schmidt, First deuterated drug approved. Nat. Biotechnol. 35, 493–494 (2017)