如何从事药物化学研究?

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如何从事药物化学研究?

在回答这个问题之前,我们要明白什么是"药物化学"?

什么是"药物化学",这还用说吗?当然是关于药物的化学啦。

为了严谨起见,我还是找到了学校发的"内部资料"(培养方案),里面有对药物化学这个专业的详细介绍。


药物化学 (Medicinal Chemistry) 是以新药研发创新为目标,以药物分子设计与合成为主要研究任务的一门学科。药物化学研究内容涵盖靶标的确认与化学生物学,药物分子设计、合成和构效关系,天然活性成分的结构修饰及全合成,药物合成工艺设计与优化等。药物化学的研究任务包括先导物的发现与优化,高效低毒新药的研究与开发,绿色高效药物合成工艺的开发等。药物化学学科是药学学科中重要的二级学科,为新药创制的源头,为我国药学创新人才培养、新药创制的重要学科。


接下来的内容里,我主要以化合物的设计、合成和生物活性评价为主(以酶为靶点)。

如何从事药物化学研究?我将分为以下五个部分进行介绍。

1.治疗靶点的确认

在从事药物化学研究之前,我们首先要选择药物作用的靶点。

一般来说,药物靶点包括酶、离子通道、受体、核酸等。通过调研文献,确定需要研究的靶点。

总的说来,我们研究的药物靶点,都是导师确认好的,我们只要去了解这个靶点的表达与分布,生物结构和生理学功能(正常和疾病状态下)就可以了。

2.化合物设计

如今,计算机辅助药物设计(Computer-aided Drug Design, CADD)给药物化学的研究带来了翻天覆地的变化,它为药物的合理设计(Rational drug design)指明了方向。

作为一名当代的药物化学学生,如果你还不了解CADD,那就赶快去学习吧。

在B站搜索"药物设计",有很多优质的药物设计视频。在中国大学MOOC里搜索"药物设计",也有很多大学推出的优质资源。

关于CADD书籍,可以看看《药物设计学》和《计算机辅助药物设计导论》等等一些关于药物设计的书籍。

化合物设计可以分为两种方法,一是基于配体的药物设计(Ligand-based drug design),二是基于结构的药物设计(Structure-based drug design)。

基于配体的药物设计:当我们研究的药物靶点还没有解析出三维结构时,一般用该方法进行化合物的设计。我们可以利用别人文献或者专利里报道的化合物进行定量构效关系(Quantitative Structure-Activity Relationship, QSAR)研究,找出哪些因素影响化合物的活性,从而可以作为化合物设计的一个指导。

基于结构的药物设计:当我们研究的靶点有已知的晶体结构或者能通过同源模建(homology modelling)构建出来时,一般用此方法进行药物设计。利用靶蛋白活性位点氨基酸的性质(酸性,碱性或者中性),在相应位置引入能和氨基酸发生相互作用的基团,被认为是一种不错的方式。

当我们认为设计出不错的化合物时,一定要去Scifinder上检索一下,看我们的化合物是不是全新的。

3.化合物的合成

在进行化合物合成之前,可以去Scifinder上查找合成路线。一定要找到原始参考文献,仔细阅读原文,弄明白操作步骤和反应原理。

最后考虑反应的难易性,试剂的价格和后处理难易度,选择适合自己的合成路线。

当然也要读一下关于有机合成的书籍,比如什么有机人名反应,药物合成反应,基础有机化学,高等有机化学等等书籍。

查到合成路线后,订购原料,然后高高兴兴的开始合成啦。然而事情并没有想象中的那么简单,也许一步看着很简单的反应,你结果怎么也做不出来,是不是很生气?

生气也没有用,还是老老实实地查资料,多尝试一些(看是不是自己操作有问题等),向导师、师兄师姐请教问题。

最后,终于合成出自己想要的化合物了,但别高兴的太早。你还得分离提纯,什么萃取,跑柱子,刮大板不得用用吗?

得到纯品后,你还得通过各种谱图(C谱,H谱,质谱等等)验证是否为你真正想要的化合物。如果有化合物单晶,也可以通过x射线衍射来确定化合物结构。

最终得到你想要的化合物后,一点要进行归类和命好名称。此外,切记"一定要保存好,一定要保存好,一定要保存好"。

4.生物活性测试

当你得到目标化合物后,需要进行活性测试。一般说来,体外的酶活性测试,我们自己是可以完成的。购买相应的试剂盒,按照指导步骤,可以简单方便测出酶活性。

体外细胞实验或者体内的一些实验,限于我们的专业和精力(做合成已经够累的了),可以找一些外包公司或者与药理课题组合作完成。

虽然我们做药物化学的,对具体的生物活性测试步骤不清楚。但我们要了解这些活性测试的用途和基本原理,这样有助于我们撰写SCI文章和毕业论文,也有利于对研究课题的把握。


5.SCI文章撰写

当我们得到了一些化合物,和相应的生物活性数据后,我们可以考虑写SCI文章了。

参照药物化学领域的一些期刊,如EJMC和JMC等,模仿里面的表述和行文格式,有利于我们的文章撰写。

最后,按照每个期刊的投稿格式要求,对缩写,表格,图片,参考文献格式,图文摘要等进行统一。然后,我们就可以投稿啦。



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