谈氰色变?麻省理工Buchwald团队实现无需氰化物的氰化反应

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说起推理文学的宗师级作家,你或许会不假思索地回答:柯南·道尔(Arthur Conan Doyle)。其笔下塑造的咨询侦探福尔摩斯(Sherlock Holmes)成为世界各地搬上荧幕最为频繁的角色,从早期英国演员Jeremy Brett的经典版本《福尔摩斯探案集》(The Adventures of Sherlock Holmes)到如今卷福出演的《神探夏洛克》(Sherlock),不同的版本反映了不同国家特有的风情,也因时代的更替在道具设定上存在一定差异。但福尔摩斯擅长通过观察与演绎推理的方式来侦破案件的核心形象始终未改变,也因而成为家喻户晓的戏剧性人物。


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▲《神探夏洛克》中的夏洛克·福尔摩斯


推理小说中推动故事情节发展少不了谋杀案作陪。投毒这种谋杀方式不像使用利器直接交锋时那样暴力血腥,制造的动静较小,自然使留下的痕迹更少,并且案发时间可以推迟,有些毒物甚至会延时若干个小时才发作,从而炮制出充分的不在场证明,成为犯罪凶手常用的作案手段。砒霜(As2O3)、氰化物、氯仿(CHCl3)是小说中投毒者钟爱的毒物,其中属氰化物的出场频率最高。从阿加莎·克里斯蒂(Agatha Christie)的《无人生还》到东野圭吾的《白夜行》,每一次氰化物不动声色的出场都预示着故事中的某位角色将迅速离场。



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▲氰化钾晶体


若问氰化物缘何会得到如此“厚待”,或许还要从其毒性进行分析。根据世界卫生组织对外来化合物急性毒性的分级标准,氰化物属于最高等级的剧毒物质,常见的剧毒氰化物包括氰化钠(NaCN)、氰化钾(KCN)及氢氰酸(HCN)。以KCN为例,《法医毒物分析》中的数据显示,KCN的致死剂量为50-250 mg之间,视人体体重及其血液浓度而定,这便意味着仅需米粒大小的KCN便可能置人于死地。毕竟剂量小便于携带和投放,相信没有几个投毒者愿意使用强迫受害者喝下几大碗、几大桶才能起效的手段,这种方式更易执行,也不失优雅,从而达到“谈笑间,樯橹灰飞烟灭”的效果。氰化物起效快,且水溶性好,掺入酒水饮品中不易发现,假使受害者口服剂量较大,可造成“闪电式死亡”,抢救的可能性几乎为零。另外,在彼时剧毒品监管不严格的情况下,氰化物也十分容易获取,从事电镀、染料/油漆及橡胶生产等行业的人员均有机会接触这类物质,由此便扩大了犯罪嫌疑的范围,使故事情节扑朔迷离,更富戏剧性。



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人们对氰化物的恐惧不限于文学作品,现实中也经常谈“氰”色变。为此,相关部门的监管力度大大加强,其获取渠道得到大幅度限制。而在化学研究领域,氰化物常常在化学反应中发挥重要的作用,有时为了得到某一目标产物,研究者又无法回避相应的反应过程,便不得不接触这类物质。不过,人们也会想方设法发展新的策略、使用其他物质代替氰化物达到同样的目的。




例如,早期发展的安息香缩合(又称苯偶姻缩合)反应涉及两分子的苯甲醛缩合生成二苯基羟基乙酮,随后底物适用范围进一步拓展至其他芳香甲醛、三级烷基甲醛等不含α-H的醛类化合物。这类反应需要使用NaCN、KCN等无机氰化物作为催化剂CN-首先对其中一分子醛亲核加成形成相应的氧负离子物种,随后发生质子迁移形成碳负离子物种,该中间体进一步对另一分子醛亲核加成,羟基质子交换后CN-离去。之所以要使用无机氰化物作为催化剂是因为其Brønsted碱性较弱,且具有合适的亲核性与离去性,否则选择碱性较强的亲核试剂很容易引发Cannizzaro副反应,影响目标产物的收率。



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▲安息香缩合反应及其反应机理(图片来源:参考资料[1])



考虑到氰化物的剧毒性,人们又相继发展了维生素B1等噻唑鎓盐、氮杂环卡宾催化的安息香缩合反应,这两类物质参与反应的机制与氰化物相同,但毒性大大降低,因而更易为人接受得到广泛的应用。CN-作为催化剂尚可使用其他物质替代,但假使需要在分子中引入氰基,即氰化反应,此时似乎又将陷入必须接触氰化物的窘境。




不过,这种情况也难不倒我们的化学家,人们发现某些结构单元可作为氰基的等效基团先引入分子中,随后通过特定的反应进一步转化为氰基,由此设计迂回的路线实现氰化过程。最近,美国麻省理工学院(Massachusetts Institute of Technology)的著名教授Stephen L. Buchwald先生便以氮杂环结构单元噁唑作为氰基的等效基团,借助Pd/Cu双催化体系实现了烯烃的不对称氢氰化反应。该方法无需使用氰化物作为氰基来源,相关研究结果发表在知名化学期刊J. Am. Chem. Soc.上。



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▲Stephen L. Buchwald教授(图片来源:美国麻省理工学院官网)



谈及无需使用氰化物实现烯烃不对称氢氰化反应的工作,此前我们介绍了南方科技大学张绪穆教授武汉大学吕辉教授合作设计的方法(见文末推荐阅读),反应涉及烯烃氢甲酰化/醛胺缩合/氮杂Cope消除等一系列串联过程,氰基的C与N分别来源于氢甲酰化中的CO与醛胺缩合中的1-氨基哌啶。除此之外,其他合成手性腈的方法均涉及氰化物的使用,要么需要以烯烃作为原料,在手性Pd或Ni催化剂的作用下进行不对称氢氰化,要么以醛/酮、胺或相应的亚胺作为原料,在手性过渡金属及有机分子催化剂的作用下发生不对称Strecker反应。



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▲张绪穆教授与吕辉教授团队的工作(图片来源:参考资料[2])



Buchwald教授团队设想了这样一种方案,氮杂环化合物可作为氰基的等效基团引入底物分子中,这类化合物又可作为双烯体与其他亲双烯体(如炔烃)发生[4+2]环加成反应,随后再进行逆[4+2]环加成得到氰基基团。产物的手性可通过该课题组发展的较为成熟的Pd/Cu双催化体系进行控制。烯烃氢化阶段涉及手性氢化亚铜物种I对烯烃的对映选择性氢化得到手性烷基亚铜中间体II,引入杂环结构单元通过Pd催化过程实现。如此看来,只要能找到合适的氮杂环化合物便可实现另一种无需使用氰化物的烯烃氢氰化过程。



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▲Stephen Buchwald教授设计的烯烃不对称氢氰化反应(图片来源:参考资料[3])



以往的研究表明,嘧啶、吡嗪、噁唑等多种氮杂环化合物与炔烃发生[4+2]环加成后,逆[4+2]环加成会消除氰基部分,并不会按照预想的途径引入氰基。但作者认为,噁唑可以看作富电子的氮杂双烯很容易发生[4+2]环加成,且相比于其他杂环结构单元,加成时也不涉及区域异构的问题,仍旧是一种合适的选择。而如何使逆[4+2]环加成过程保留氰基便需要进一步考察反应的条件,并调整噁唑与炔烃的取代基,促进反应发生。




他们筛选了一系列的的噁唑与炔烃,发现2位苯基取代、4位Br取代及5位甲基取代的噁唑(2a)可作为合适的氮杂环结构单元,其他电子密度较低的噁唑参与反应得到目标产物的收率十分不理想,由此体现了2a在该反应中的关键作用。炔烃则选择商品化的丁炔二酸二乙酯(7a)或丁炔二酸二正辛酯(7b),相比于使用其他炔烃在后期产物纯化分离时更为方便。手性双膦配体L1与CuOAc结合形成的Cu(I)预催化剂P1在空气中很稳定,无需在惰性氛围下操作使用。Pd催化体系则由[Pd(cinnamyl)Cl]2与配体L3组成,噁唑2a对Pd催化剂氧化加成形成Pd(II)活性物种IVIV与手性烷基亚铜II发生转金属化形成中间体V,随后还原消除得到烯烃氢噁唑官能化中间产物44进一步与炔烃7a发生[4+2]环加成/逆[4+2]环加成串联过程便得到目标氰化产物。

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▲反应条件的优化(图片来源:参考资料[3])



该方法对不同的芳基乙烯类底物均具有良好的适用性,官能团兼容性好,还可用于复杂药物中间体的不对称氢氰化。受电子效应影响,加成产物符合马氏(Markovnikov)规则。此外,该催化体系还适用于非活化的脂肪族末端烯烃,加成产物符合反马氏(anti-Markovnikov)规则。



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▲芳基乙烯类底物适用范围的考察(图片来源:参考资料[3])


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▲非活化末端烯烃类底物适用范围的考察(图片来源:参考资料[3])



手性烷基腈在强酸、碱体系中很容易发生差向异构化,在部分氧化剂的作用下也会进一步氧化。噁唑基团相比氰基更加稳定,作者认为,假使合成路线中涉及多步反应,得到烯烃氢噁唑官能化中间体后可暂时不作氰基转化,而在其他结构修饰完成后再进行[4+2]环加成/逆[4+2]环加成。由此便可保证产物的对映选择性不受影响,也避免了氰基在多步转化中发生分解。这也是相比于直接进行氰化反应的另一个优势



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▲噁唑作为氰基的等效基团参与多步反应(图片来源:参考资料[3])



至此,Buchwald教授团队完成了无需使用氰化物的烯烃不对称氢氰化。当然,氰化物也并非大家想象的那样可怕,如果在实验过程中规范操作,并做好安全防护,完全可以避免悲剧发生。即便意外中招,也并非无计可施,及时抢救也可以让中毒者脱离险境。使用其他物质替代氰化物,只是为了防微杜渐,有时可能还需综合考虑究竟选择哪种反应条件。




编后语





对比不同人扮演的福尔摩斯,Jeremy Brett先生的版本或许最为深入人心。他所诠释的福尔摩斯形象由内而外散发出一种优雅高贵的气质,并高度还原了小说原著。即便到了晚年,Jeremy Brett先生的身体状况已十分糟糕,他还是坚持演完了《福尔摩斯探案集》的最后部分。随着《垂死的侦探》落幕,他也在一年后离开人世。三十多年前的月亮早已沉下去,但三十多年前的经典不会泯灭,就像摇滚乐领域流传的不朽金句:Rock and roll will never die……




参考资料


[1] László Kürti, Barbara Czakó. Strategic applications of named reactions in organic synthesis [M]: Elsevier, 2005
[2] Xiuxiu Li et al., (2019). Asymmetric hydrocyanation of alkenes without HCN. Angew. Chem. Int. Ed., DOI: 10.1002/anie.201906111
[3] Alexander W. Schuppe et al., (2019). Enantioselective olefin hydrocyanation without cyanide. J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/jacs.9b10875



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