Mukaiyama试剂合成酰基磺酰胺的简便方法

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近年来在药物化学的许多治疗领域中酰基磺酰胺结构单元被越来越多地应用。酰基磺酰胺常用的合成方法有:酰氯或酸酐与磺胺反应,或者应缩合活化羧酸后与磺胺一锅反应,如EDC.HCl苯并三唑类CDI。但缩合反应速率较慢,通常需要反应过夜。此外,从酸转化为酰氯会增加额外的步骤,如果酸性底物含有碱性胺或酸敏感的基团,则可能面临的是一项挑战另一种制备酰基磺酰胺的方法是采用过渡金属催化,在微波辐射下,Mo(CO)6释放的CO可使各种芳基和杂芳基碘化物或溴化物酰化,随后该中间体与磺酰胺反应,得到收率良好的酰基磺酰胺。最近,采用Co2(CO)6作催化剂,将羧酸和磺酰基叠氮化合物反应,扩大了酰基磺酰胺的合成范围,但许多磺酰基叠氮化合物不易获得。

本文通过研究获得了一种制备不同类型酰基磺酰胺的有效方法。由于可以购得大量的羧酸和磺酰胺,因此研究的重点将放在进一步改进酸和磺酰胺的缩合策略上,通过缩合生成酰基磺酰胺。具体地说,就是应用Mukaiyama试剂(2--1-甲基吡啶碘化物,CMPI),该试剂被广泛用于活化羧酸以得到内酰胺、大环内酯和其他结构,但其尚未用于酰基磺酰胺的合成,因此,CMPI是一种非常好的缩合剂,和以往的方法相比,在将羧酸和磺酰胺一锅法生成酰基磺酰胺的反应中,CMPI能提高反应收率,缩短反应时间。

  以苯甲酸(1)和甲磺酰胺(2)为研究对象,如1所示。反应的初始条件为甲磺酰胺与苯甲酸的比例为2:1,催化剂DMAP溶于CH2Cl2(0.3M)。混悬液搅拌5min后,加入2当量的Et3N,继续室温搅拌。观察到放热现象,混悬液变澄清,随后析出沉淀。反应1 h后得到3a的收率为72 %HPLC(Entry 1)。如果反应搅拌过夜,收率仅提高到79 %

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1. 方法改进

其次,考察了不同溶剂对反应的影响。在THF中,反应1 h后约有41 %转化成目标产物,反应16 h后转化率为62 %,同时有18 %的苯甲酸残留,HPLC检测(Entry 2)。乙腈的极性比THF大,以乙腈作溶剂,反应1 h后生成65 %的产物,且有6 %苯甲酸残留(Entry 3)DMF和乙腈类似,但反应1 h后起始原料苯甲酸残留更多(约13 %(Entry 4)。由结果可知,对缩合反应而言,CH2Cl2是最佳的非极性溶剂,而乙腈是最佳的极性溶剂。由于在CH2Cl2中比在乙腈中反应更好,因此CH2Cl2常作为标准溶剂。增加Et3N的用量,由2当量增加到3当量,反应1 h后收率显著提高到98 %(HPLC),纯化后收率为77 %(Entry 5)。由于酰基磺酰胺产物具有酸性,会消耗一个当量的Et3N形成盐,因此增加碱的当量将有助于促进整个反应。当磺酰胺价格较高,使用受限时,可以适当调整甲磺酰胺和苯甲酸的比例。采用1:1的甲磺酰胺与苯甲酸,反应1 h后收率为58 %(HPLC)。反应搅拌16 h,得到目标产物的纯化收率为67 %(Entry 6)

在优化反应条件下,以甲磺酰胺2a为反应物,考察羧酸的范围(1b-k) (1)。一般来说,对于含有吸电子基团和供电子基团的苯甲酸,该方法都适用 (Entries 1-7)

1. 羧酸的范围

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反应条件:1.2 eq CMPI0.05 eq DMAP2.0 eq磺酰胺,3.0 eq TEACH2Cl2(0.3M)rt.

a. 纯化产率,反应时间1h; b. 用制备HPLC纯化。c. 用苯磺酰胺替代

反应一般15-30 min内完成,但在考察实验中反应进行了1 h对于稠合双环羧酸,如,喹啉-3-羧酸(Entry 8)1-甲基-吲哚-2-羧酸(Entry 9)也都有效,反应1 h后分别得到目标产物的纯化收率为72 %78 %。吲哚类似物3k (Entry 10经制备高效液相纯化,收率为58 %。该方法也适用于伯、仲脂肪羧酸(3l, 3m, 3n),而对于叔羧酸(3o)产率较低(36 %)

随后考察了与苯甲酸1a反应的(2b-f)的范围(2)。简单的脂肪族磺胺与甲磺酰胺类似,具有良好的分离产率(Entry 12)令人开心的是,芳香磺(Entry 3-5)也能很好地发生缩合反应得到收率良好的目标产物

2. 羧酸的范围

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为了考察该方法的实用性,应用该方法制备了具有酰基磺酰胺结构的一种抗肿瘤药物LY573636 (2)。在标准反应条件下,LY 573636的收率为65 %(0.6 mmol规模)。当反应规模在6 mmol时,反应搅拌1 h后,得到LY573636的收率为76 %。有趣的是,分离得到15 %副产物7,该副产物可能是由CMPI与磺酰胺反应生成的(3)。在反应规模小时,仅有一些缩合反应显示出少量的磺酰胺加合物。

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2.  LY573636的合成 a : 1.2 eq. CMPI0.05 eq.DMAP3.0 eq.TEACH2Cl2(0.3M)rt

   为了研究反应动力学,在酸偶联物不存在的情况下开展了反应动力学实验。实验表明,CMPI与磺酰胺6反应1 h后生成7,转化率为77 %(3)。随后将酸5加入到反应混合物中,并不生成酰基磺酰胺产物,说明酸、磺酰胺与CMPI试剂之间存在竞争性反应。有趣的是,羧酸被CMPI活化的速度要比磺酰胺快得多,这可能就是产物酰基磺酰胺转化率高,而几乎没有副产物的原因。

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a : 1.0 mmol CMPI, 1.7 mmol of 6, 0.04 mmol DMAP, 2.5 mmol TEA, DCM (0.3 M), rt

3.  磺酰胺6Mukaiyama试剂的反应

总之,CMPI试剂可以快速地由羧酸和磺酰胺制备酰基胺。在多数情况下,过量的磺(2.0 eq.)促使反应在室温搅拌1 h后即反应完。当磺使用受限时,可采用1:1酸与磺胺的比例,延长反应时间以得到满意的率。该方法也适用于大规模合成。Nav1.7抑制剂药物发现过程,就应用了这种简便的方法合成酰基胺,通过该方法可以快速地得到一系列类似物,便于构效关系的研究


参考文献:

 Tetrahedron Letters 2019,60,268–271

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