氧铵盐介导唑类N上的氧化酰胺化

chem 17172 0

氧铵盐介导唑类N上的氧化酰胺化  第1张

酰胺键在各个领域中普遍存在且应用广泛,包括酶骨架、一些最常见聚合物的核心。它常作为药物片段间重要的合成纽带。实际上在合成化学领域中酰胺缩合是最重要的化学反应之一,通过活化羧酸和胺的缩合得到最常见的结构C-N键。研究人员可以从市售的许多羧酸活化剂中选择合适的试剂来调整合成策略。氧化酰胺化和经典方法不同,醛作为酰胺中提供羰基的前体,和胺发生氧化酰胺化(Scheme 1,(1式)但当胺和醛缩合的速率及胺被氧化的倾向大时,可使氧化酰胺化通路不能实现(Scheme 1,(2) )。

氧铵盐介导唑类N上的氧化酰胺化  第2张

Scheme 1. 氧化酰胺化可能的结果

近来许多研究小组意识到N-酰基唑类化合物,因为这类酰胺能平衡反应的稳定性。除了作为酰胺缩合剂(如N-酰基咪唑),某些N-酰基唑类(如N-酰基吡唑)在不对称转化中发挥重要作用。唑类除了是定向取代基外,其在药物相关的化合物中一般作为结构单元。氧化酰胺化得到N-酰基唑类的现有方法条件苛刻,即在超过100 ℃的温度下过氧化氢过量存在。这种方法不适用于很多官能团(如,富电子的芳烃、烯烃、醇等)且不利于放大。

用试剂1a进行氧化官能团化时,酰基吡啶类被认为是形成的关键中间体。既然酰氯和吡啶产生同样的中间体,因此可预测通过类似方法能得到N-酰基唑类(Figure 1)。此外,唑类和吡啶类似,其本身可以作为活化剂。不管活化方式如何,两种通路都能得到所需的N-酰基唑类。这是应用氧化剂1a直接氧化酰胺化的第一个例子,即在氧化剂1a作用下由醛直接得到N-酰基唑类。考虑到这个方法的许多优点,如反应条件温和(室温)、氧化剂可循环利用、无需金属参与、唑类有良好的亲核性,我们探讨了这个转化过程的可行性。

氧铵盐介导唑类N上的氧化酰胺化  第3张

Figure 1.  预测氧化酰胺化的机制通路

以对甲基苯甲醛(2a)和吡唑(3a)在氧化剂(1a,Bobbitt盐)作用下的实验来评价氧化酰胺化的可行性(Table 1)。吡唑(3a)为代表性的唑类,碱性比吡啶低,产生的N-酰基吡唑较容易官能团化。最初加入六氟异丙醇(HFIP)形成亚化学计量的活性HFIP酯,吡唑亲核性差,不容易直接氧化酰胺化(Table 1,entry 1),但很快发现HFIP不是必须的。无溶剂时反应也可进行,但反应有点放热,可加入溶剂来吸收热量(Table 1,entry 3-10)。选用乙腈作溶剂进行热量分散,同时考虑到吡啶不作溶剂而减少其用量。虽然没有吡啶反应也能进行,但很缓慢,说明可能形成了吡唑衍生的半胺醛中间体(Table 1,entry 4)。吡唑可能有两方面的作用,一是作为碱,二是作反应物。因此,对于反应的速率和可行性而言,加吡啶是必须的。鉴于多种极性溶剂对转化的影响较小,表明反应效率不依赖于反应介质。最后选择二氯甲烷作溶剂,有两方面的原因:1)该溶剂含水量低,当用不同电性的醛时能阻止可能的羧酸形成;2)该溶剂曾用于1a促进的其他氧化官能团化过程。在优化过程中,改变吡啶和吡唑的用量发现1.2eq的吡唑和2.25 eq的吡啶效果最佳。

氧铵盐介导唑类N上的氧化酰胺化  第4张

Table 1.  2a3a发生氧化酰胺化的优化a

考察醛的应用范围发现优化反应条件下各种立体和电性不同的醛都适用(Scheme 2)。芳香醛的收率很高且不受取代模式和环电子密度的影响。此外,一些杂芳醛,如吡啶基、吲哚基、呋喃基,都能转化成相应的N-酰基吡唑,收率良好。共轭和脂肪醛(甚至在α-位上有侧链的)也能进行酰胺化且收率较高。值得注意的是,用这种方法制备的N-酰基吡唑经后处理得到的是纯品,不需要柱层析,用过的氧化剂可以循环利用。

氧铵盐介导唑类N上的氧化酰胺化  第5张

Scheme 2.  醛和3a的氧化酰胺化

   进一步考察醇作为原料对氧化酰胺化的可行性(Scheme 3)。将2,6-二甲基吡啶作为碱可避免同时发生的氧化酯化,氧化剂用量加倍(再加额外的2.5 eq)可得到与醛相当的收率。值得注意的是这些收率代表了两个不同的化学步骤:醇氧化和氧化酰胺化。一些不太活泼的醇也适用于这个两步一锅煮的过程,其中烯丙基醇4w例外,它需要额外纯化,导致收率减少,可能是由于各种交叉反应,包括吡唑促使的类似迈克反应使杂质较多的缘故。

氧铵盐介导唑类N上的氧化酰胺化  第6张

Scheme 3.  醇和3a的氧化酰胺化

最后评价各种唑类对氧化酰胺化的影响(Scheme 4)。考察了不同取代的吡唑和其他不同结构的唑类。不同电性和立体结构的吡唑都能反应且收率良好。虽然反应适用于许多唑类,但唑类的电性对反应影响很大(如,4ah4ai)。当用咪唑时则部分酰化,N-酰基咪唑的低转化率和不稳定性使分离纯化复杂,因此,N-酰基咪唑不适于用这个方法来制备。

氧铵盐介导唑类N上的氧化酰胺化  第7张

Scheme 4.  2a和唑类的氧化酰胺化

用该方法除了可以得到一些新化合物外,N-酰基唑类还是进一步衍生的理想化合物。N-酰基唑类在长期稳定性(大多数N-酰基唑类是稳定的粉末,在室温下可储存数月)和活性酰化剂之间达到一个平衡。从成本和亲核试剂的用量来考虑,在活性相当的情况下N-酰基吡唑比HFIP酯更理想(1.2 eq和3-3.5eq)。为举例说明其应用,开展了一系列串联反应。除了证明这个体系可用于亲核酰化的取代过程且收率良好之外,由于进行官能化研究需要N-酰基吡唑4i的量,因此研究了这个反应的规模(Scheme 5)。该反应可应用于20 mmol的规模甚至更大,收率没有影响。

氧铵盐介导唑类N上的氧化酰胺化  第8张

Scheme 5.  4i的官能团化反应

最后考察了由4a发生的转酰氨基作用,即将粗N-酰基吡唑(用沉淀法除去N的一氧化物1c)和几种代表性的胺反应发生转酰氨基作用(Scheme 6)。反应不仅可行而且这个两步过程发生氧化酰胺化的同时没有生成胺的氧化或者形成亚胺。为了扩大应用范围,考察了醇是否适用于这种酰胺方法。令人高兴的是5t能够转化成酰胺6t且收率良好,每步的收率可达95%以上。为了进一步说明氧化酰胺化过程的应用,文中还探讨了立体化学在该化学过程中是否会受影响。以S-(+)-1,2-异丙叉基丙三醇(5v)为起始原料,通过两步酰胺化过程来制备已知的手性苯甲酰胺6v’(Scheme 6),结果发现在这个过程中没有发生明显的消旋化,因此α-位上有手性的底物在进行氧化酰胺化和随后的官能团化过程中都是可行的。

氧铵盐介导唑类N上的氧化酰胺化  第9张

Scheme 6.  N-酰基吡唑作为形成酰胺的中间体

总之,文中探讨了一种利用氧铵盐1a制备N-酰基唑类的合成方法,该方法条件温和、应用广泛、无金属参与。反应适用于许多醛、醇和唑类,这些醛和醇作为酰胺羰基的前体,由此产生的活性酰胺,特别是N-酰基唑类,可以进一步官能团化,还原、酯化、水解都可以进行。运用上述氧化酰胺化方法,非唑类酰胺可以通过醛和醇多步一锅煮的方法制备得到。

 —— Org. Lett., 2017,19(6):1286-1289.

发布评论 0条评论)

您需要 登录账户 后才能发表评论

还木有评论哦,快来抢沙发吧~