2-吡啶硼酸参与C-C键偶联太困难？不妨试试它

我们曾在此前的文章中多次提及Suzuki-Miyaura偶联反应。该反应最早由日本北海道大学（Hokkaido University）的Akira Suzuki教授团队建立，经历了四十余年的发展，目前在学术研究及工业化生产中均得到了广泛的应用。早期的Suzuki-Miyaura偶联主要是指在Pd(PPh₃)₄等Pd催化剂的作用下，烯基硼烷/硼酸酯与卤代芳香烃发生C-C键偶联形成芳基取代烯烃的过程。随着催化体系的改进，卤代芳香烃又可进一步拓展至卤代烯烃及炔烃，而对于硼化试剂，芳香硼酸甚至烷基硼酸及其衍生物也相继可作为亲核试剂参与反应。

Suzuki-Miyaura偶联（图片来源：参考资料[2]）

对比Kumada、Negishi偶联等其他有机金属试剂参与的过渡金属催化C-C键形成过程，Suzuki-Miyaura偶联主要以有机硼化物作为碳亲核试剂。这类化合物毒性低、取用方便，且化学性质相对稳定，其中许多不同的结构还实现了商品化。另外，相比于格氏试剂、有机锌试剂等有机金属试剂，有机硼化物的碱性较弱，参与反应时条件更加温和，官能团兼容性也由此得到改善。不过，该反应也存在一定的局限性，其中一个问题便是杂芳香硼酸参与偶联时效果很不理想，尤其是2-吡啶硼酸类底物。

2-吡啶硼酸参与Suzuki-Miyaura偶联时遇到的问题（图片来源：参考资料[3]）

受吡啶N原子吸电子特性的影响，2位C的电子密度较低、亲核活性差，相应的硼酸及其衍生物发生转金属化时反应速率慢，参与Suzuki-Miyaura偶联自是十分困难。除此之外，反应过程中还伴随着脱硼质子化副产物。事实上，不仅仅是2-吡啶硼酸会面临反应活性差的问题，其他2-吡啶基金属试剂同样如此。

有人将其归结为“2-吡啶基金属试剂偶联难题”，但考虑到2-（杂）芳基吡啶在催化、医药及材料等诸多领域具有重要的应用价值，因而也在努力寻求其他途径完成此类结构的构建。其中一种可行的方法是对硼化试剂进行改进，提高其转金属化效率及稳定性。例如，日本北海道大学的Yasunori Yamamoto教授与Norio Miyaura教授合作，将三羟甲基乙烷与2-吡啶硼酸混合，设计出相应的环状硼酸酯钾盐；美国麻省理工学院（Massachusetts Institute of Technology）的Stephen L. Buchwald教授则合成了硼酸三异丙酯锂盐。这些衍生结构与卤代芳香烃混合，发生C-C键偶联的效果得到了很大程度的改观。

Yasunori Yamamoto教授与Norio Miyaura教授设计的环状硼酸酯钾盐（图片来源：参考资料[5]）

Stephen L. Buchwald教授设计的硼酸三异丙酯锂盐（图片来源：参考资料[6]）

还有人另辟蹊径，转而研究2-吡啶基膦、硫化物等其他类型化合物用于C-C键偶联反应时的活性。今天我们将要介绍的内容便与2-吡啶亚磺酸盐相关，英国牛津大学（University of Oxford）的Michael C. Willis教授在该领域的研究中做出了大量的努力，并推陈出新，提出了隐性亚磺酸盐（latent sulfinate）的概念。相比2-吡啶硼酸乃至传统的2-吡啶亚磺酸盐，这类试剂与卤代芳香烃发生C-C键偶联时具有明显的优势。

Michael C. Willis教授对2-吡啶亚磺酸盐及隐性亚磺酸盐的研究（图片来源：参考资料[7]）

早在20世纪初，德国莱比锡大学（Universität Leipzig）的Walter Peters教授便报道了过渡金属参与苯亚磺酸的去亚磺酰化反应。他发现，对甲苯亚磺酸与HgCl₂混合可以形成对应的汞配合物15，后者在EtOH和H₂O的混合溶剂中回流加热能发生C-S键断裂，消除一分子SO₂得到对甲苯基氯化汞。1970年，美国杜邦公司（E. I. du Pont de Nemours and Company）的Klaus Garves博士以对甲苯亚磺酸钠作为原料，并加入化学计量的Na₂[PdCl₄]，体系加热后同样可以发生去亚磺酰化，最终以中等的收率得到自偶联的联苯类产物。他还参考Heck反应的改进策略，在体系中又引入CuCl₂作为氧化剂。此时Na₂[PdCl₄]可降低至催化剂负载量，在氧化剂作用下不断重生Pd活性物种，构成Pd催化循环。

对甲苯亚磺酸在HgCl₂的作用下发生C-S键断裂（图片来源：参考资料[8]）

对甲苯亚磺酸钠在Na₂[PdCl₄]的作用下发生去亚磺酰化自偶联（图片来源：参考资料[8]）

芳香亚磺酸盐可通过消除一分子SO₂形成芳香亲核物种。尽管人们对其反应特性的研究已拥有很长时间的历史，但将其用作有机金属试剂的替代物，系统考察C-C键偶联反应的活性却只有近十年的光景。2012年，大连理工大学的段春迎教授以Pd(OAc)₂作为Pd催化前体，双烷基联芳基膦XPhos作为配体，芳香亚磺酸钠用作亲核试剂，完成了其与芳香三氟甲磺酸酯的C-C键偶联，能以中等至良好的收率得到不同结构的联芳香烃产物。该反应受空间效应影响较小，位阻较大的邻位取代底物也可顺利发生反应，但由于使用极性较低的甲苯作为溶剂，芳香亚磺酸盐的溶解性差，有时会导致偶联产物的收率偏低。

Pd催化芳香亚磺酸钠与芳香三氟甲磺酸酯的C-C键偶联（图片来源：参考资料[8]）

相比于2-吡啶硼酸及其衍生物，2-吡啶亚磺酸盐的制备方法更加简单，化学性质也更为稳定，同样可用于设计去亚磺酰化的交叉偶联过程。2017年，Michael C. Willis教授将Pd(OAc)₂与配体PCy₃结合，可以实现2-吡啶亚磺酸钠与一系列氯、溴代芳香烃的C-C键偶联。除了不同取代基修饰的卤代苯，卤代吡啶、嘧啶、噻吩等卤代杂芳香烃也能高效参与反应。当配体换作P^tBu₂Me·HBF₄时，反应可在更加温和的条件下进行，官能团兼容性也得到一定程度改善。

Pd催化2-吡啶亚磺酸盐与氯、溴代芳香烃的C-C键偶联（图片来源：参考资料[7]）

尽管取得了以上进展，但使用2-吡啶亚磺酸盐作为亲核试剂仍存在一些问题。从原料制备的角度来看，虽然我们在上文提到这类化合物合成起来相对方便，但仅限于结构简单的底物，结构复杂时分离纯化较为棘手，进而影响其在C-C键偶联反应中的应用。而基于2-吡啶亚磺酸盐本身的离子及亲核特性，这类结构的官能化及衍生化也受到一定的限制，参与多步化学转化更是难上加难。另外，对比苯亚磺酸盐，2-吡啶亚磺酸盐在很多有机溶剂中的溶解性都更差，有时也会使其参与反应的效率降低。

为此，该团队设计了一种隐性亚磺酸盐试剂——2-吡啶基烯丙基砜。这类结构在Pd催化剂的作用下很容易消除一分子烯丙基，原位产生2-吡啶亚磺酸盐，进而参与后续转化。2-吡啶基烯丙基砜本身呈电中性，在有机溶剂中具有较好的溶解性，为其复杂结构的拓展提供了明显的优势，上述种种难题也随之迎刃而解。

2-吡啶基烯丙基砜参与Pd催化的C-C键偶联反应（图片来源：参考资料[7]）

事实证明，这种试剂参与Pd催化卤代芳香烃的C-C键偶联反应的确更加高效，但由于分子中存在烯基活性基团，有时将其应用于多步化学转化又会面临新的问题。于是，Michael C. Willis教授在2021年又报道了两种新型的隐性亚磺酸盐试剂——3-（2-吡啶砜基）丙腈与3-（2-吡啶砜基）丙酸甲酯。这两类化合物在碱的作用下可通过E₁cB途径消除一分子烯烃，原位产生2-吡啶亚磺酸盐。改进的结构能兼容更多的反应体系，因而可在多步反应中发挥更大的优势。

3-（2-吡啶砜基）丙腈或3-（2-吡啶砜基）丙酸甲酯参与Pd催化的C-C键偶联反应（图片来源：参考资料[7]）

两类隐性亚磺酸盐试剂的制备方法十分简单，下图以3-（2-吡啶砜基）丙腈为例，展示了四条不同的合成路线。人们既能以2-巯基吡啶作为原料，直接对丙烯腈共轭加成，随后氧化得到目标产物，也可调换两步转化过程，先将2-巯基吡啶氧化为相应的亚磺酸盐，再与丙烯腈混合达到同样的目的。此外，Michael C. Willis教授还提供了从2-卤代吡啶出发合成3-（2-吡啶砜基）丙腈的方法，反应效率同样十分可观，2-卤代吡啶也可换作各种结构的卤代杂芳香烃。

3-（2-吡啶砜基）丙腈的制备方法（图片来源：参考资料[7]）

无论选择3-（2-吡啶砜基）丙腈还是3-（2-吡啶砜基）丙酸甲酯作为吡啶供体，反应均可使用Pd(OAc)₂作为Pd催化前体，富电子、大位阻的PAd₂Bu（cataCXium A）作为配体，在无机碱K₂CO₃的作用下，完成与多种溴代芳香烃的C-C键偶联。前者参与反应时还需加入化学计量的AcOH与碱形成缓冲体系，由此缓慢释放2-吡啶亚磺酸盐，有益于提高目标产物的收率。这种催化体系具有良好的官能团兼容性，溴代杂芳香烃也可用作合适的底物参与偶联。2-吡啶砜基的吡啶环还能进一步修饰其他取代基，或是换作其他杂芳香烃结构，反应效果丝毫不逊色。

3-（2-吡啶砜基）丙腈与溴代（杂）芳香烃的C-C键偶联（图片来源：参考资料[7]）

3-（2-吡啶砜基）丙酸甲酯与溴代（杂）芳香烃的C-C键偶联（图片来源：参考资料[7]）

上文也提到，发展新型的隐性亚磺酸盐是为了更好地应对多步反应。该团队还以3-（2-吡啶砜基）丙酸甲酯6为例，展示了这类试剂在相应转化中的优势。6可首先发生Wacker氧化或硼氢化/氧化，再分别与溴代芳香烃2c、2b进行C-C键偶联，丙酸甲酯部分在第一步反应中并未受到任何影响。假使换用早期的2-吡啶基烯丙基砜，类似的两步转化则无法顺利完成。

隐性亚磺酸盐参与多步转化（图片来源：参考资料[7]）

鉴于生物活性分子中不乏2-（杂）芳基吡啶结构，可以想象，3-（2-吡啶砜基）丙腈与3-（2-吡啶砜基）丙酸甲酯的出现将为医药研发领域解决更多的问题，期待这两种试剂在未来的研究中能取得切实的应用。

参考资料

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