2-吡啶硼酸参与C-C键偶联太困难?不妨试试它

chem 17790 0
我们曾在此前的文章中多次提及Suzuki-Miyaura偶联反应。该反应最早由日本北海道大学(Hokkaido University)的Akira Suzuki教授团队建立,经历了四十余年的发展,目前在学术研究及工业化生产中均得到了广泛的应用。早期的Suzuki-Miyaura偶联主要是指在Pd(PPh3)4等Pd催化剂的作用下,烯基硼烷/硼酸酯与卤代芳香烃发生C-C键偶联形成芳基取代烯烃的过程。随着催化体系的改进,卤代芳香烃又可进一步拓展至卤代烯烃及炔烃,而对于硼化试剂,芳香硼酸甚至烷基硼酸及其衍生物也相继可作为亲核试剂参与反应。

2-吡啶硼酸参与C-C键偶联太困难?不妨试试它  第1张

Suzuki-Miyaura偶联(图片来源:参考资料[2])

对比Kumada、Negishi偶联等其他有机金属试剂参与的过渡金属催化C-C键形成过程,Suzuki-Miyaura偶联主要以有机硼化物作为碳亲核试剂。这类化合物毒性低、取用方便,且化学性质相对稳定,其中许多不同的结构还实现了商品化。另外,相比于格氏试剂、有机锌试剂等有机金属试剂,有机硼化物的碱性较弱,参与反应时条件更加温和,官能团兼容性也由此得到改善。不过,该反应也存在一定的局限性,其中一个问题便是杂芳香硼酸参与偶联时效果很不理想,尤其是2-吡啶硼酸类底物。

2-吡啶硼酸参与C-C键偶联太困难?不妨试试它  第2张

2-吡啶硼酸参与Suzuki-Miyaura偶联时遇到的问题(图片来源:参考资料[3])

受吡啶N原子吸电子特性的影响,2位C的电子密度较低、亲核活性差,相应的硼酸及其衍生物发生转金属化时反应速率慢,参与Suzuki-Miyaura偶联自是十分困难。除此之外,反应过程中还伴随着脱硼质子化副产物。事实上,不仅仅是2-吡啶硼酸会面临反应活性差的问题,其他2-吡啶基金属试剂同样如此。


有人将其归结为“2-吡啶基金属试剂偶联难题”,但考虑到2-(杂)芳基吡啶在催化、医药及材料等诸多领域具有重要的应用价值,因而也在努力寻求其他途径完成此类结构的构建。其中一种可行的方法是对硼化试剂进行改进,提高其转金属化效率及稳定性。例如,日本北海道大学的Yasunori Yamamoto教授与Norio Miyaura教授合作,将三羟甲基乙烷与2-吡啶硼酸混合,设计出相应的环状硼酸酯钾盐;美国麻省理工学院(Massachusetts Institute of Technology)的Stephen L. Buchwald教授则合成了硼酸三异丙酯锂盐。这些衍生结构与卤代芳香烃混合,发生C-C键偶联的效果得到了很大程度的改观。

2-吡啶硼酸参与C-C键偶联太困难?不妨试试它  第3张

Yasunori Yamamoto教授与Norio Miyaura教授设计的环状硼酸酯钾盐(图片来源:参考资料[5])


2-吡啶硼酸参与C-C键偶联太困难?不妨试试它  第4张

Stephen L. Buchwald教授设计的硼酸三异丙酯锂盐(图片来源:参考资料[6])


还有人另辟蹊径,转而研究2-吡啶基膦、硫化物等其他类型化合物用于C-C键偶联反应时的活性。今天我们将要介绍的内容便与2-吡啶亚磺酸盐相关,英国牛津大学(University of Oxford)的Michael C. Willis教授在该领域的研究中做出了大量的努力,并推陈出新,提出了隐性亚磺酸盐(latent sulfinate)的概念。相比2-吡啶硼酸乃至传统的2-吡啶亚磺酸盐,这类试剂与卤代芳香烃发生C-C键偶联时具有明显的优势。


2-吡啶硼酸参与C-C键偶联太困难?不妨试试它  第5张

Michael C. Willis教授对2-吡啶亚磺酸盐及隐性亚磺酸盐的研究(图片来源:参考资料[7])


早在20世纪初,德国莱比锡大学(Universität Leipzig)的Walter Peters教授便报道了过渡金属参与苯亚磺酸的去亚磺酰化反应。他发现,对甲苯亚磺酸与HgCl2混合可以形成对应的汞配合物15,后者在EtOH和H2O的混合溶剂中回流加热能发生C-S键断裂,消除一分子SO2得到对甲苯基氯化汞。1970年,美国杜邦公司(E. I. du Pont de Nemours and Company)的Klaus Garves博士以对甲苯亚磺酸钠作为原料,并加入化学计量的Na2[PdCl4],体系加热后同样可以发生去亚磺酰化,最终以中等的收率得到自偶联的联苯类产物。他还参考Heck反应的改进策略,在体系中又引入CuCl2作为氧化剂。此时Na2[PdCl4]可降低至催化剂负载量,在氧化剂作用下不断重生Pd活性物种,构成Pd催化循环。


2-吡啶硼酸参与C-C键偶联太困难?不妨试试它  第6张

对甲苯亚磺酸在HgCl2的作用下发生C-S键断裂(图片来源:参考资料[8])


2-吡啶硼酸参与C-C键偶联太困难?不妨试试它  第7张

对甲苯亚磺酸钠在Na2[PdCl4]的作用下发生去亚磺酰化自偶联(图片来源:参考资料[8])


芳香亚磺酸盐可通过消除一分子SO2形成芳香亲核物种。尽管人们对其反应特性的研究已拥有很长时间的历史,但将其用作有机金属试剂的替代物,系统考察C-C键偶联反应的活性却只有近十年的光景。2012年,大连理工大学的段春迎教授以Pd(OAc)2作为Pd催化前体,双烷基联芳基膦XPhos作为配体,芳香亚磺酸钠用作亲核试剂,完成了其与芳香三氟甲磺酸酯的C-C键偶联,能以中等至良好的收率得到不同结构的联芳香烃产物。该反应受空间效应影响较小,位阻较大的邻位取代底物也可顺利发生反应,但由于使用极性较低的甲苯作为溶剂,芳香亚磺酸盐的溶解性差,有时会导致偶联产物的收率偏低。


2-吡啶硼酸参与C-C键偶联太困难?不妨试试它  第8张

Pd催化芳香亚磺酸钠与芳香三氟甲磺酸酯的C-C键偶联(图片来源:参考资料[8])


相比于2-吡啶硼酸及其衍生物,2-吡啶亚磺酸盐的制备方法更加简单,化学性质也更为稳定,同样可用于设计去亚磺酰化的交叉偶联过程。2017年,Michael C. Willis教授将Pd(OAc)2与配体PCy3结合,可以实现2-吡啶亚磺酸钠与一系列氯、溴代芳香烃的C-C键偶联。除了不同取代基修饰的卤代苯,卤代吡啶、嘧啶、噻吩等卤代杂芳香烃也能高效参与反应。当配体换作PtBu2Me·HBF4时,反应可在更加温和的条件下进行,官能团兼容性也得到一定程度改善。


2-吡啶硼酸参与C-C键偶联太困难?不妨试试它  第9张

Pd催化2-吡啶亚磺酸盐与氯、溴代芳香烃的C-C键偶联(图片来源:参考资料[7])


尽管取得了以上进展,但使用2-吡啶亚磺酸盐作为亲核试剂仍存在一些问题。从原料制备的角度来看,虽然我们在上文提到这类化合物合成起来相对方便,但仅限于结构简单的底物,结构复杂时分离纯化较为棘手,进而影响其在C-C键偶联反应中的应用。而基于2-吡啶亚磺酸盐本身的离子及亲核特性,这类结构的官能化及衍生化也受到一定的限制,参与多步化学转化更是难上加难。另外,对比苯亚磺酸盐,2-吡啶亚磺酸盐在很多有机溶剂中的溶解性都更差,有时也会使其参与反应的效率降低。


为此,该团队设计了一种隐性亚磺酸盐试剂——2-吡啶基烯丙基砜。这类结构在Pd催化剂的作用下很容易消除一分子烯丙基,原位产生2-吡啶亚磺酸盐,进而参与后续转化。2-吡啶基烯丙基砜本身呈电中性,在有机溶剂中具有较好的溶解性,为其复杂结构的拓展提供了明显的优势,上述种种难题也随之迎刃而解。


2-吡啶硼酸参与C-C键偶联太困难?不妨试试它  第10张

2-吡啶基烯丙基砜参与Pd催化的C-C键偶联反应(图片来源:参考资料[7])


事实证明,这种试剂参与Pd催化卤代芳香烃的C-C键偶联反应的确更加高效,但由于分子中存在烯基活性基团,有时将其应用于多步化学转化又会面临新的问题。于是,Michael C. Willis教授在2021年又报道了两种新型的隐性亚磺酸盐试剂——3-(2-吡啶砜基)丙腈与3-(2-吡啶砜基)丙酸甲酯。这两类化合物在碱的作用下可通过E1cB途径消除一分子烯烃,原位产生2-吡啶亚磺酸盐。改进的结构能兼容更多的反应体系,因而可在多步反应中发挥更大的优势。


2-吡啶硼酸参与C-C键偶联太困难?不妨试试它  第11张

3-(2-吡啶砜基)丙腈或3-(2-吡啶砜基)丙酸甲酯参与Pd催化的C-C键偶联反应(图片来源:参考资料[7])


两类隐性亚磺酸盐试剂的制备方法十分简单,下图以3-(2-吡啶砜基)丙腈为例,展示了四条不同的合成路线。人们既能以2-巯基吡啶作为原料,直接对丙烯腈共轭加成,随后氧化得到目标产物,也可调换两步转化过程,先将2-巯基吡啶氧化为相应的亚磺酸盐,再与丙烯腈混合达到同样的目的。此外,Michael C. Willis教授还提供了从2-卤代吡啶出发合成3-(2-吡啶砜基)丙腈的方法,反应效率同样十分可观,2-卤代吡啶也可换作各种结构的卤代杂芳香烃。


2-吡啶硼酸参与C-C键偶联太困难?不妨试试它  第12张

3-(2-吡啶砜基)丙腈的制备方法(图片来源:参考资料[7])


无论选择3-(2-吡啶砜基)丙腈还是3-(2-吡啶砜基)丙酸甲酯作为吡啶供体,反应均可使用Pd(OAc)2作为Pd催化前体,富电子、大位阻的PAd2Bu(cataCXium A)作为配体,在无机碱K2CO3的作用下,完成与多种溴代芳香烃的C-C键偶联。前者参与反应时还需加入化学计量的AcOH与碱形成缓冲体系,由此缓慢释放2-吡啶亚磺酸盐,有益于提高目标产物的收率。这种催化体系具有良好的官能团兼容性,溴代杂芳香烃也可用作合适的底物参与偶联。2-吡啶砜基的吡啶环还能进一步修饰其他取代基,或是换作其他杂芳香烃结构,反应效果丝毫不逊色。


2-吡啶硼酸参与C-C键偶联太困难?不妨试试它  第13张

3-(2-吡啶砜基)丙腈与溴代(杂)芳香烃的C-C键偶联(图片来源:参考资料[7])


2-吡啶硼酸参与C-C键偶联太困难?不妨试试它  第14张

3-(2-吡啶砜基)丙酸甲酯与溴代(杂)芳香烃的C-C键偶联(图片来源:参考资料[7])


上文也提到,发展新型的隐性亚磺酸盐是为了更好地应对多步反应。该团队还以3-(2-吡啶砜基)丙酸甲酯6为例,展示了这类试剂在相应转化中的优势。6可首先发生Wacker氧化或硼氢化/氧化,再分别与溴代芳香烃2c2b进行C-C键偶联,丙酸甲酯部分在第一步反应中并未受到任何影响。假使换用早期的2-吡啶基烯丙基砜,类似的两步转化则无法顺利完成。


2-吡啶硼酸参与C-C键偶联太困难?不妨试试它  第15张

隐性亚磺酸盐参与多步转化(图片来源:参考资料[7])


鉴于生物活性分子中不乏2-(杂)芳基吡啶结构,可以想象,3-(2-吡啶砜基)丙腈与3-(2-吡啶砜基)丙酸甲酯的出现将为医药研发领域解决更多的问题,期待这两种试剂在未来的研究中能取得切实的应用。


参考资料
[1] Norio Miyaura et al., Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organoboron Compounds. Chem. Rev. 1995, 95, 2457.
[2] László Kürti, Barbara Czakó. Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis [M]: Elsevier, 2005.
[3] Tim Markovic et al., Pyridine sulfinates as general nucleophilic coupling partners in palladium-catalyzed cross-coupling reactions with aryl halides. Chem. Sci. 2017, 8, 4437.
[4] Xinlan A. F. Cook et al., The 2-Pyridyl Problem: Challenging Nucleophiles in Cross-Coupling Arylations. Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 11068.
[5] Yasunori Yamamoto et al., Cyclic Triolborates: Air- and Water-Stable Ate Complexes of Organoboronic Acids. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 928.
[6] Kelvin L. Billingsley et al., A General and Efficient Method for the Suzuki–Miyaura Coupling of 2-Pyridyl Nucleophiles. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4695.
[7] Xinlan A. F. Cook et al., Base-Activated Latent Heteroaromatic Sulfinates as Nucleophilic Coupling Partners in Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions. Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 22461.
[8] Dirk H. Ortgies et al., Desulfination as an Emerging Strategy in Palladium-Catalyzed C–C Coupling Reactions. Eur. J. Org. Chem. 2016, 408.
[9] Klaus Garves, Coupling, Carbonylation, and Vinylation Reactions of Aromatic Sulfinic Acids via Organopalladium Intermediates. J. Org. Chem. 1970, 35, 3273.
[10] Chao Zhou et al., Palladium-Catalyzed Desulfitative Arylation by C−O Bond Cleavage of Aryl Triflates with Sodium Arylsulfinates. J. Org. Chem. 2012, 77, 10468.
[11] Tim Markovic et al., Catalyst Selection Facilitates the Use of Heterocyclic Sulfinates as General Nucleophilic Coupling Partners in Palladium-Catalyzed Coupling Reactions. Org. Lett. 2017, 19, 6033.
[12] Tim Markovic et al., Heterocyclic Allylsulfones as Latent Heteroaryl Nucleophiles in Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions. J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 15916.


发布评论 0条评论)

您需要 登录账户 后才能发表评论

还木有评论哦,快来抢沙发吧~