巨星陨落!有机化学泰斗,ChemDraw创始人David A. Evans逝世,享年81岁!

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现代有机全合成界泰斗级人物,哈佛大学化学与化学生物学系名誉教授 David A. Evans于 2022年4 月 29 日去世,享年 81 岁。他是美国国家科学院、美国艺术与科学学院和美国艺术与科学学院的院士,以及美国科学促进会和皇家化学学会的会员。

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Evans是一位杰出的有机化学家, 开创了多种不对称催化合成方法, 并在全合成方面做出了突出的贡献。他也因为在新反应开发方面的工作而闻名。Evans的学生和同事都记得他是一位敬业的、富有创造性的有机合成工作者和教育家。他最出名的是设计了 一种使用手性恶唑烷酮助剂来控制目标分子立体化学的方法,这种方法直到今天也是不对称合成领域最为常用的一种手性诱导方法。“这改变了人们对立体选择性构建分子的整体思维方式,”刚刚获得2021年诺贝尔化学奖的普林斯顿大学化学教授David W. C. MacMillan说到。他在上世纪90年代后期在Evans组担任博士后研究员。“ 在他的工作之前,人们在不对称合成领域仅有少量的手性构筑基元可以使用。他的工作颠覆了这种情况,使不对称合成有了新的思维方式。” “我认为人们不仅会记住方法,还会记住该方法对全合成的影响,”Margaret Faul 说,她在 1990 年代初在 Evans 小组获得博士学位,现在是安进公司制造和临床供应副总裁。Evans的合成策略被 用来制造极其复杂的天然产物,包括 糖基化抗生素万古霉素和 苔藓抑素 2,一种 海洋大环内酯。另外,Evans发明了许多其他有用的合成方法,包括 sigmatropic重排和 氢化物还原。他还在有机硅和有机硫化学领域进行了探索并做出了重要贡献。

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更重要的是,除了化学反应之外, Evans和他的夫人 Sally还共同开发并推广了目前有机化学领域不可缺少的软件, ChemDraw!这个软件是所有化学人的福音!

David A. Evans学术生涯:David A. Evans于 1941 年 1 月 11 日出生于美国华盛顿特区。他在美国俄亥俄州奥伯林学院和美国加利福尼亚州帕萨迪纳的加州理工学院 (CalTech) 学习化学,并在那里获得了博士学位。1967 年,Evans于1967 年加入美国加州大学洛杉矶分校 (UCLA),担任化学助理教授。1972年晋升副教授,1974年晋升正教授。1974年至1983年任加州理工学院化学教授,1983年Evans加入哈佛大学任化学教授。1990年至2008年,他在那里担任雅培和詹姆斯劳伦斯化学教授,1995年至1998年,他担任化学与化学生物学系主任。Evans一直留在哈佛大学,直到 2008 年退休。

Evans曾经获得过多项美国国内或国际奖项,例如1982 年美国化学学会 (ACS) 颁发的 ACS合成有机化学创新工作奖、1992年辉瑞公司颁发的辉瑞合成有机化学研究奖、1998年四面体奖、 1998年英国皇家化学会 (RSC) 罗伯特·罗宾逊奖,1999 年瑞士苏黎世瑞士联邦理工学院 (ETH) Prelog 奖章,合成有机化学学会 Ryoji Noyori 奖,2006年日本Ryoji Noyori奖,2000年ACS的Arthur C. Cope 奖,2010年ACS 分子设计与合成创意奖等等。他的荣誉很难用有限的篇幅介绍完整。

David A. Evans工作简介:

David A. Evans教授的主要工作主要集中在新型不对称有机反应的开发以及天然产物全合成。

在新反应开发方面,Evans发现的最著名的反应当属 Evans-Aldol 反应了。该反应使用从手性氨基酸衍生而来的手性噁唑烷酮辅基,可以得到顺式的aldol产物,反应机理如图2所示。该反应立体选择性强、可靠性高、原料制备简单、反应条件温和,目前已经成为最常用的手性控制不对称合成方法之一。

Evans羟醛缩合反应

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含硼Lewis酸介导的羟醛缩合反应具有有极高的立体选择性。此反应的立体选择性得益于硼氧键键长较短,进而导致硼的烯醇盐与醛形成了一个稳定的六元椅式中间过渡态。Z-烯醇盐与醛反应得到syn构型羟醛产物,而E-烯醇盐得到anti构型产物。

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通过在 硼化烯醇中间体中引入手性辅助基团就可以得到立体化学纯度很高的羟醛缩合产物。1981年, D. A. Evans团队发现利用由S-缬氨酸或(1S,2R)-去甲麻黄碱制备的恶唑烷酮类化合物用于羟醛缩合,产物有具有很好的非对映选择性。N-酰基手性噁唑酮和醛进行不对称对称羟醛缩合反应都称为Evans羟醛缩合反应。【(a) Evans, D. A.; Bartroli, J.; Shih, T. L. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 2127-2129. (b) Evans, D. A.; McGee, L. R. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 2876-2878.】

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反应有如下特点:1) N-酰基噁唑烷酮在标准条件下(1.1eq Bu2BOTf,1.2 eqdiisopropylamine,0 ℃, 30 min)可以得到单一构型的Z-烯醇盐;2) 得到的Z-烯醇硼盐和各种醛进行羟醛缩合得到的syn羟醛缩合产物具有很高的非对映立体选择性和光学纯度;3) 当含有手性基团的醛反应时,烯醇盐的立体结构的影响起决定作用;4) 由 N -乙酰基噁唑烷酮得到烯醇硼盐进行的羟醛缩合具有很低的立体选择性,不过在乙酰基的α位引入像-SR等这种可以被还原除去的基团来解决这一问题;5) 有很多方法可以在不影响光学纯度的前提下替换手性噁唑烷酮助剂:如,水解和酯交换(LiOH,LiOOH, LiOR, LiSEt),还原(LiAlH4)和转化为Weinreb酰胺(Me(OMe)NH, Me3Al)。另外自从Evans 报道了噁唑烷酮类手性助剂,又有大量的新的基团修饰方法被发现,Evans手性助剂除了应用于羟醛缩合,还成功的用于烯醇盐的烷基化,烯醇盐的酰基化,烯醇盐的胺基化和羟基化反应中【 Evans氨基酸合成 】。

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1986年,日本京都大学的Yoshimitsu Nagao教授与大阪药科大学的Eiichi Fujita教授合作,报道了新的手性试剂——手性噁唑啉-2-硫酮,其可诱导α,β-不饱和醛高选择性发生不对称Aldol反应,并且无明显的羟基消除副产物生成,消除手性辅基的反应条件也更加温和。相比之下,Evans手性辅基则不适用于该类底物。不过,这种手性辅基修饰的酰胺需转化为相应的烯醇化锡或钛,再参与后续转化【 J. Org. Chem. 1986, 51, 2391】。

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反应机理

用 Zimmerman-Traxler六元环过渡态模型 ( J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 1920) 能够较好的解释说明底物与产物立体化学见得关系。因为醛的取代基处在平伏位置的过渡态位阻更小更稳定,噁唑烷酮硼化烯醇的立体特异性最终决定产物的立体化学。下面以syn羟醛缩合产物为例,只有过渡态A是优势构型,可以得到产物,因为其各基团的空间位阻较小,烯醇氧和羰基的偶极矩相反,比其他状态稳定。

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反应操作

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To a cooled (internal temperature 0 oC)solution of 17.4 g (74.4 mmol) of propionyloxazolidinone 2 in 150 mL of (anhydrous) CH2Cl2 was added 20.6 mL (81.9mmol) of di-n-butylboron triflate followed by 14.0 mL (100 mmol) of Et3N. After 10 min, the light yellow solution was cooled to -70 oC and a solution of 7.10 g (84.4 mmol)of 4-pentenal in 35 mL of (anhydrous) CH2Cl2 was added via cannula. The resultingsolution was stirred for 1.5 h at -70 oC and for 1 h at 0 oCand then quenched by addition of 80 mL of pH 7 phosphate buffer and 150 mL ofmethanol. After the solution was stirred for 10 min at 0 oC, asolution of 80 mL of 30% aqueous hydrogen peroxide in 200 mL of methanol wasadded slowly and the resulting mixture was stirred for 1 h at 0 oC and then concentrated in vacuo. The residue was extracted with one400 mL and two 50 mL portions of EtOAc, and the combined organic extracts werewashed with two 100 mL portions of 5% aqueous NaHCO3, and 200 mL ofbrine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo. Purification by flash chromatography(10 X 21 cm of silica gel, 30%EtOAc/hexanes) provided 21.2 g (66.9 mmol, 90%) of adduct 3 as acolorless oil。

反应实例

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【 J. Org. Chem. 1990, 55, 173-181】

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【 J. Org. Chem. 2004, 69, 459-467】

【 J. Org. Chem. 2008, 73, 1582-1585】


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