Pictet–Spengler四氢异喹啉合成反应

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β-芳基乙胺和羰基化合物酸性条件下环化缩合得到四氢异喹啉的反应,称为 Pictet–Spengler四氢异喹啉合成反应。反应由瑞士化学家 Amé Pictet 和 Theodor Spengler 在1911年报道,至今已有100多年的历史,现在该反应仍是合成四氢异喹啉和 β-咔啉衍生物最为有效的方法,常用于异喹啉类生物碱和药物的合成中,Amé Pictet教授认为,绝大多数植物都是通过这种途径产生相应结构的生物碱,不对称Pictet–Spengler反应的研究也意义重大。

这个反应可以看作是 Mannich反应 的特殊例子,反应机理和 Bischler–Napieralski 反应 类似。反应一般需要酸催化和加热的条件,但 1934 年 Hahn 等报道了活性较高的化合物在温和条件下进行的Pictet–Spengler反应。富电子 的芳环(如吲哚或吡咯)作为底物可以在温和条件下高产率的得到产物。亲核性较弱的芳环,如苯,在高温强酸条件下产率也较低。Mannich反应 类似,醛参与的反应比酮的产率要高。1977年,德国波鸿鲁尔大学的Joachim Stӧckigt教授团队发展了首例酶催化的Pictet-Spengler反应。

【 J. Chem. Soc., Chem. Commun. , 1977, 646-648】

反应特点:一、只有含有给电子取代基的 β-芳基芳基乙胺才能取代较高产率,吲哚骨架的色胺类底物可以高效合成四氢β-咔啉衍生物;二、醛酮或酸性条件下可以生成醛酮的底物都可以进行此反应;三、反应中通常会加入过量的羰基化合物,使胺完全转化为席夫碱,接着在酸性条件下关环; 芳环生给电子取代基的数量越多,反应条件越温和,两个烷氧基取代基的底物可以在生理条件下就可以进行(这对于生物合成生物碱非常重要)。

相关反应【 β-芳基乙胺的合成汇总 】

反应机理

胺先和羰基化合物生成Schiff碱,质子化得到亚胺正离子,接着亚胺正离子对富电子苯环进行分子内的亲电取代,通过6-endo-trig关环得到产物【 鲍德温规则(Baldwin’s Rule) 】。此反应机理和 Bischler–Napieralski反应 类似,但是 Bischler–Napieralski反应 涉及的腈正离子中间体亲电性更强,非富电子芳环也可顺利反应。

Pictet–Spengler四氢异喹啉合成反应   第1张

富电子苯环的机理没有什么争议,但是另外一类非常重要的底物就是色胺类底物,亚胺正离子对吲哚环进行亲电取代的位置是直接发生在2位,还是在3-位形成假吲哚中间体后重排得到四氢 β-咔啉存在一些争议。后来确定螺环假吲哚是Pictet–Spengler反应中的重要中间体。然而关于催化不对称Pictet–Spengler反应的机理,特别是螺环假吲哚类中间体的形成及扩环迁移过程对Pictet–Spengler反应的立体化学的影响规律一直存在争议。

Pictet–Spengler四氢异喹啉合成反应   第2张

中国科学院上海有机化学研究所游书力研究员团队对假吲哚中间的迁移机理进行了系统研究,2013年,通过密度泛函理论(DFT)计算证实迁移基团的电子性质对于迁移反应的立体化学产生重要影响( J. Org. Chem. 2013, 78, 4357-4365)。2018年,通过Born–Oppenheimer分子动力学(BOMD)模拟首次揭示了螺环假吲哚物种可以借助动力学效应在数百飞秒的时间尺度内完成立体化学保持的扩环迁移;提出了分子内π-正离子相互作用对扩环迁移过程中分子体系几何结构和成键特征,以及Pictet–Spengler反应立体化学的影响规律, 最终结合DFT计算和动力学模拟提出了Pictet–Spengler反应的统一机理图景:该机理图景包含两种极限反应机理模式,其中螺环假吲哚物种分别作为“产出型中间体”(Type I)或“非产出型中间体”(Type II)参与反应。特别地,在Type I极限机理模式下,螺环假吲哚中间体的形成是Pictet–Spengler反应的重要基元步骤,在形成螺环假吲哚中间体的过程中建立的 立体化学信息可以有效传递到Pictet–Spengler反应产物中。从这两种极限机理模型出发,研究人员构建了面向一般催化不对称Pictet–Spengler反应的二维机理光谱。通过一组易得的能量参数定量刻画反应势能面的形状,可实现对任意给定催化不对称Pictet–Spengler反应机理的快速精准判读,为进一步发展高效催化不对称Pictet–Spengler反应提供了坚实的理论基础。【 Chem 2018, 4, 1952-1966】

Pictet–Spengler四氢异喹啉合成反应   第3张

Pictet–Spengler四氢异喹啉合成反应   第4张

上述 Type I极限机理模式, 螺环假吲哚中间体的立体化学信息能够有效的转移到产物四氢-β-咔啉中,这对于不对称Pictet–Spengler反应意义重大, 为进一步发展高效催化不对称Pictet–Spengler反应提供了坚实的理论基础 

随着研究手段的发展提升,化学家对反应机理的研究将更加透彻,这些研究成果将进一步促进反应的开发与应用。正是一代代杰出化学家的不断探索,才成就了化学这个学科的发展,进而有益于整个人类的发展进步。

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