TosMIC在有机合成中的应用

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对甲苯磺酰甲基异腈(TosMIC)在氰化反应中的应用,这种试剂最早由荷兰格罗宁根大学(University of Groningen)的Albert M. van Leusen教授发现,可以将醛、酮转化为增加一个碳原子的腈。这类反应一般在室温下便可有效进行,并规避了有毒的氰化物,但不同于传统羰基化合物参与亲核氰化形成α-羟基腈的过程,最终产物中并不包含羟基,因而又称为“还原氰化”。这种氰化试剂制备起来十分简单,目前已实现商品化,在学术研究及工业化生产中均得到了应用。


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TosMIC参与醛、酮的还原氰化反应(图片来源:参考资料[2])


除了用于氰化反应,TosMIC在有机合成领域还可发挥其他的功用。从分子结构来看,TosMIC的活泼亚甲基在碱的作用下去质子化后能形成典型的1,3-偶极体,作为一种“C-N-C”三原子合成子,假使将其与烯烃、醛/酮等包含不饱和键的化合物混合设计[3+2]环加成反应,便可以构建各种不同的氮杂环结构。而在上世纪70年代,Albert M. van Leusen教授已对这类转化过程进行了系统的研究,以下内容将就此展开详细的讨论。

合成噁唑(啉)

上一篇文章中我们曾提到,TosMIC与醛、酮在碱性条件下可发生环化生成噁唑啉。不过,不同反应条件得到的产物具有一定的差别。前者形成相应的碳负离子中间体后对羰基化合物的C-O双键亲核加成,得到的氧负离子物种再次对分子内的异氰基亲核加成便可产生噁唑啉阴离子。反应使用的碱一般为弱碱(如K2CO3、NaCN),溶剂为MeOH、EtOH等质子型溶剂,噁唑啉阴离子在室温下直接发生质子化得到4位对甲苯磺酰基(Ts)取代的噁唑啉产物(2)。


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TosMIC与醛、酮反应生成噁唑啉(图片来源:参考资料[2])


由于Ts离去性较好,假使升高体系温度、延长反应时间,醇类溶剂可进一步作为亲核试剂对2的2位碳亲核加成,随后消除一分子对甲苯磺酸(TsOH)形成2位烷氧基取代的噁唑啉3;醇亦可同时对其4位碳亲核取代,经后续转化得到4位烷氧基取代的噁唑啉4。相比之下,4更为常见。


对于4-对甲苯磺酰噁唑啉,Ts基团通常与醛、酮中空间位阻较大的取代基呈反式构型,但这可不意味着4-烷氧基噁唑啉中的烷氧基会与之呈顺式构型。醇对4位碳亲核取代并非完全通过SN2的途径进行,最终会得到顺反异构的混合产物。如果参与[3+2]环加成的醛为脂肪醛,形成的4-对甲苯磺酰噁唑啉在碱性条件下则可直接消除一分子TsOH得到具有芳香性的噁唑产物。


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脂肪醛与TosMIC发生[3+2]环加成形成噁唑(图片来源:参考资料[2])


这种利用TosMIC合成噁唑(啉)的方法在医药研发领域也得到了切实的应用。2002年,美国百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)公司的Henry H. Gu博士团队在优化肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂VX-947的药理活性时需要考察一系列二酰胺类化合物的构效关系(SAR),其中均包含5-苯基噁唑片段。他们从不同取代基修饰的苯甲醛31015出发,与TosMIC混合后在碱性条件下加热回流,分别能以良好的产率得到5-苯基噁唑啉类产物41216,这些中间体经后续转化可形成各种不同结构的二酰胺。


TosMIC在有机合成中的应用  第4张

包含5-苯基噁唑片段的二酰胺的合成(图片来源:参考资料[7])


VX-947为美国福泰(Vertex)制药公司的在研药物,对丙型肝炎病毒具有很好的抑制活性,彼时研究已进入2期临床试验阶段。而为了加速其研究进程,同年,该公司的R. Jason Herr博士等人还报道了一种5-(2-甲氧基-4-硝基苯基)噁唑(1)大规模的合成路线。他们以商品化的2-甲氧基-4-硝基苯胺作为原料,将其转化为相应的芳香重氮盐5后,通过Pd催化的甲酰化过程构建苯甲醛8,后者与TosMIC反应便得到目标产物。


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5-(2-甲氧基-4-硝基苯基)噁唑大规模的合成路线(图片来源:参考资料[8])


合成吡咯  


TosMIC可与修饰吸电子取代基的烯烃(Michael受体)反应得到3-取代或3,4-二取代的吡咯,其反应机制与形成噁唑啉的类似:TosMIC转化为相应的碳负离子物种1后对烯烃进行Micheal加成,3再发生分子内亲核加成得到环化中间体4,并发生关键的质子迁移,最终消除Ts基团、芳构化得到目标产物。该类反应所使用的碱大多为tBuOK、NaH等强碱,贫电子烯烃可以是酮羰基、酯基、酰氨基、硝基、氰基等多种吸电子基团取代的结构,但醛羰基例外,主要在于此时TosMIC会优先与甲酰基作用。


TosMIC在有机合成中的应用  第6张

TosMIC与贫电子烯烃反应生成吡咯(图片来源:参考资料[2])


(杂)芳香乙烯类化合物同样可用于合成吡咯。相比之下,贫电子芳基修饰的烯烃更容易参与环化过程,否则需要升高体系温度并延长反应时间。烯烃的构型(Z/E)对最终的反应结果不会带来明显影响。


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(杂)芳香乙烯与TosMIC发生[3+2]环加成(图片来源:参考资料[2])


再来看看这类构建吡咯的方法在医药研发中表现,第一项工作还是来自美国百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)公司。2005年,Rajeev S. Bhide博士等人在研究吡咯并[1,2,4]三嗪类的血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)激酶抑制剂时便使用β位修饰不同取代基的丙烯酸酯1作为原料,与TosMIC发生[3+2]环加成产生3,4-二取代吡咯,随后以Cl3CCOCl作为酰化试剂对其2位三氯乙酰化,NaOMe再对三氯乙酰基亲核加成/取代形成2,3,4-三取代吡咯22经后续的环化转化可构建得到吡咯并[1,2,4]三嗪稠合双环结构。


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吡咯并[1,2,4]三嗪类化合物的合成(图片来源:参考资料[9])


韩国LG集团旗下的LG生命科学(LG Life Sciences)则发展了一种一锅合成4-取代吡咯-3-甲酸乙酯的方法。Hyunik Shin博士等人使用叔戊醇钠作为碱,PhMe作为溶剂,将各种不同结构的芳香及脂肪醛(5a-i)与三乙基膦酰乙酸酯混合设计Horner-Wadsworth-Emmons反应,得到相应β-取代的丙烯酸乙酯(4a-i)后无需分离纯化,进一步在体系中加入TosMIC便可形成一系列3,4-二取代的吡咯(2a-i),反应规模可达公斤量级。


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一锅法合成4-取代吡咯-3-甲酸乙酯(图片来源:参考资料[10])


合成咪唑  


TosMIC还能与醛衍生的亚胺发生[3+2]环加成得到1,4-二取代的咪唑。由于亚胺的反应活性高于对应的醛,体系中加入K2CO3tBuNH2等弱碱即可完成以上转化,反应过程中底物的醛、酮羰基均不会受到明显的影响,官能团兼容性更好。人们还可以直接将醛、胺和TosMIC三种组分混合设计一锅合成咪唑的方法,反应效果同样十分出色。


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TosMIC与醛衍生的亚胺反应生成咪唑(图片来源:参考资料[2])


2020年,印度百康(Biocon)公司与美国百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)公司合作,对此前合成转化生长因子β受体1(TGFβR1)抑制剂BMS-9862601)的路线进行改进,设计了第二代合成路线,反应规模可达公斤量级。1中包含两组咪唑结构,其中1,4,5-三取代咪唑便需要借助以上方法来构建。Rajappa Vaidyanathan博士等人合成出咪唑并哒嗪甲醛6后将其转化为醛衍生的亚胺7,后者与3-氯-4-氟苯基取代的TosMIC(10)缩合便可得到关键的1,4,5-三取代咪唑骨架。改进后的合成工艺规避了毒性较高的OsO4、有机锡试剂,并进一步简化了操作流程,其间涉及的反应中间体无需柱层析分离纯化。


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公斤量级合成TGFβR1抑制剂BMS-986260(图片来源:参考资料[11])


另外,TosMIC也可与硫代羧酸酯、异硫氰酸衍生物等包含C-S双键的化合物反应得到噻吩,与芳香重氮盐作用形成1,2,4-三氮唑。除了五元氮杂环,这种试剂和特定的杂芳香醛(2-吡咯甲醛、2-咪唑甲醛)混合还能构建嘧啶结构。此时TosMIC不仅与醛羰基反应,吡咯、咪唑邻位的NH片段同样参与环化,充分体现了其用于合成各种不同氮杂环化合物的强大与灵活。


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2-吡咯甲醛与TosMIC反应构建嘧啶(图片来源:参考资料[2])


上文我们还提到了一种TosMIC的衍生物——3-氯-4-氟苯基取代的TosMIC,鉴于TosMIC在多种类型的化学转化中均具有一定的用武之地,很多人还尝试对其分子结构进行调整,由此衍生出一系列不同的磺酰甲基异腈。除了将TosMIC的亚甲基位进行烷基、芳基取代,有人甚至将对甲苯片段换作其他手性碳骨架设计不对称反应,抑或利用自由基聚合过程合成包含苯磺酰甲基异腈结构的高分子聚合物,满足有机合成中的不同需求。感兴趣的读者可点击文末的“阅读原文”了解更多与TosMIC相关的内容。


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各种不同结构的磺酰甲基异腈(图片来源:参考资料[2])


参考资料
[1] Daan Van Leusen et al., Synthetic Uses of Tosylmethyl Isocyanide (TosMIC) in Organic Reactions; Wiley-VCH: Weinhelm, Germany, 2004.
[2] 胡跃飞、林国强. 现代有机反应:C-N键的生成反应[M]. 北京:化学工业出版社,2008年
[3] Albert M. van Leusen et al., A novel and efficient synthesis of oxazoles from tosylmethylisocyanide and carbonyl compounds. Tetrahedron Lett. 1972, 13, 2369.
[4] Albert M. van Leusen et al., A new and simple synthesis of the pyrrole ring system from Michael acceptors and tosylmethylisocyanides. Tetrahedron Lett. 1972, 13, 5337.
[5] Albert M. van Leusen et al., Chemistry of sulfonylmethyl isocyanides. 12. Base-induced cycloaddition of sulfonylmethyl isocyanides to carbon, nitrogen double bonds. Synthesis of 1,5-disubstituted and 1,4,5-trisubstituted imidazoles from aldimines and imidoyl chlorides. J. Org. Chem. 1977, 42, 1153.
[6] Okko Possel et al., Synthesis of Oxazoles, Imidazoles and Pyrroles with the Use of Mono-substituted Tosylmethyl Isocyanides. Heterocycles 1977, 7, 77.
[7] Henry H. Gu et al., Novel Diamide-Based Inhibitors of IMPDH. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1323.
[8] R. Jason Herr et al., Preparation of 5-(2-Methoxy-4-nitrophenyl)oxazole: A Key Intermediate for the Construction of VX-497. Org. Proc. Res. Dev. 2002, 6, 677.
[9] Robert M. Borzilleri et al., Synthesis and SAR of 4-(3-hydroxyphenylamino)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine based VEGFR-2 kinase inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1429.
[10] Jay Hyok Chang et al., Practical One-Pot Syntheses of Ethyl 4-Substituted-1H-Pyrrole-3-Carboxylates from Aldehydes. Org. Proc. Res. Dev. 2008, 12, 291.
[11] Muthalagu Vetrichelvan et al., Development of a Scalable Synthesis of the Small Molecule TGFβR1 Inhibitor BMS-986260. Org. Proc. Res. Dev. 2020, 24, 1310.


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