市售LDA与自制LDA，哪个效果好？

LDA（lithium diisopropylamide）是一种非常常见的有机强碱，其作为芳烃锂化试剂的角色尤为常见，可从试剂公司直接购买，也可以在反应装置中使用n-BuLi与二异丙胺原位制备。市售LDA纯度可能更高，自制LDA更加“新鲜”，那么谁的效果更好呢？美国康奈尔大学David B. Collum课题组曾做过相关研究，回答该问题前，我们先看看他们的研究结果。

选择部分芳基化合物进行锂化反应速率研究，包括LDA直接锂化以及LDA-LiCl（0.5%）组合试剂锂化，前者反应速率直接用半衰期（t1/2）表示，而后者反应速率用kLiCl表示（kLiCl = t1/2(no LiCl)/t1/2(0.5% LiCl)，kLiCl越大，催化效果越好）（原因详见原文献及Supporting information，此处不是本文的讨论重点）。实验结果如表1所示。

表1 LDA锂化反应速率

表1按底物的反应活性从高到低排序（即t1/2依次增大），揭示了一个很有意思的现象：LiCl对中等反应活性的底物催化效果最明显，而对高反应活性（t1/2＜200 s，entry 1-3）以及低反应活性的底物（t1/2＞100000 s，entry 14-17）无明显催化作用。值得注意的是，entry 8的实验结果反常，但文中作者未能做出明确的解释，可能锂化反应机理中还存在“不为人知”的一面。

作者在文中指出，购买的LDA中LiCl的含量小于用n-BuLi与二异丙胺自制的LDA，因此在锂化反应中的效果较差。

为什么自制的LDA中LiCl含量较高呢？这n-BuLi的制备工艺有关：n-BuLi通常由1-氯丁烷与金属锂在烃类溶剂中制备所得，而作为副产物的LiCl则混杂于制备的n-BuLi中（C4H9Cl + Li → C4H9Li + LiCl），通常使用n-BuLi与二异丙胺反应自制LDA，因此原先n-BuLi中的LiCl被引入自制的LDA中。市售LDA的制备原料相同，不同之处在于：原料n-BuLi预先经过低温重结晶，同时制备得到的LDA再次经过低温重结晶，因此LiCl含量大大降低，各供应商的LDA制备工艺有所差异，因此LiCl含量也各不相同（值得注意的是，表1中所用的LDA虽然为作者自制，但制备所用的原料n-BuLi预先在-94 ℃下于戊烷中连续两次重结晶，制备得到的LDA在己烷中低温重结晶精制，最后经电位滴定法与离子色谱分析，LiCl含量＜0.02%，相当于市售LDA）。

作者建议，若使用市售的LDA进行锂化反应，可事先添加少量的Et3N·HCl原位生成LiCl（HCl与LDA反应），这样可以确保引入的LiCl的“新鲜程度”，避免因LiCl变质（例如潮解）而干扰反应，甚至导致反应失败，而副产物Et3N本身是不良配体，一般不会对锂化反应造成干扰。

除了LiCl，其他锂盐的催化效果如何呢？作者选择了其他几种锂盐进行对照实验，结果表明LiCl的催化效果最佳。

图1 不同锂盐的催化效果比较

那么，LiCl如何催化锂化反应呢？该课题组曾对此机理进行过深入研究，研究成果已于2011年发表于JACS，感兴趣的朋友可深入研读该文章。

图2 LiCl催化锂化反应机理

Ref: 1. J. Org. Chem. 2009, 74, 2231–2233

       2.  J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 7135–7151