市售LDA与自制LDA,哪个效果好?

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LDA(lithium diisopropylamide)是一种非常常见的有机强碱,其作为芳烃锂化试剂的角色尤为常见,可从试剂公司直接购买,也可以在反应装置中使用n-BuLi与二异丙胺原位制备。市售LDA纯度可能更高,自制LDA更加“新鲜”,那么谁的效果更好呢?美国康奈尔大学David B. Collum课题组曾做过相关研究,回答该问题前,我们先看看他们的研究结果。
选择部分芳基化合物进行锂化反应速率研究,包括LDA直接锂化以及LDA-LiCl(0.5%)组合试剂锂化,前者反应速率直接用半衰期(t1/2)表示,而后者反应速率用kLiCl表示(kLiCl = t1/2(no LiCl)/t1/2(0.5% LiCl),kLiCl越大,催化效果越好)(原因详见原文献及Supporting information,此处不是本文的讨论重点)。实验结果如表1所示。

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表1 LDA锂化反应速率

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表1按底物的反应活性从高到低排序(即t1/2依次增大),揭示了一个很有意思的现象:LiCl对中等反应活性的底物催化效果最明显,而对高反应活性(t1/2<200 s,entry 1-3)以及低反应活性的底物(t1/2>100000 s,entry 14-17)无明显催化作用。值得注意的是,entry 8的实验结果反常,但文中作者未能做出明确的解释,可能锂化反应机理中还存在“不为人知”的一面。
作者在文中指出,购买的LDA中LiCl的含量小于用n-BuLi与二异丙胺自制的LDA,因此在锂化反应中的效果较差
为什么自制的LDA中LiCl含量较高呢?这n-BuLi的制备工艺有关:n-BuLi通常由1-氯丁烷与金属锂在烃类溶剂中制备所得,而作为副产物的LiCl则混杂于制备的n-BuLi中(C4H9Cl + Li → C4H9Li + LiCl),通常使用n-BuLi与二异丙胺反应自制LDA,因此原先n-BuLi中的LiCl被引入自制的LDA中。市售LDA的制备原料相同,不同之处在于:原料n-BuLi预先经过低温重结晶,同时制备得到的LDA再次经过低温重结晶,因此LiCl含量大大降低,各供应商的LDA制备工艺有所差异,因此LiCl含量也各不相同(值得注意的是,表1中所用的LDA虽然为作者自制,但制备所用的原料n-BuLi预先在-94 ℃下于戊烷中连续两次重结晶,制备得到的LDA在己烷中低温重结晶精制,最后经电位滴定法与离子色谱分析,LiCl含量<0.02%,相当于市售LDA)。
作者建议,若使用市售的LDA进行锂化反应,可事先添加少量的Et3N·HCl原位生成LiCl(HCl与LDA反应),这样可以确保引入的LiCl的“新鲜程度”,避免因LiCl变质(例如潮解)而干扰反应,甚至导致反应失败,而副产物Et3N本身是不良配体,一般不会对锂化反应造成干扰。
除了LiCl,其他锂盐的催化效果如何呢?作者选择了其他几种锂盐进行对照实验,结果表明LiCl的催化效果最佳

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图1 不同锂盐的催化效果比较

那么,LiCl如何催化锂化反应呢?该课题组曾对此机理进行过深入研究,研究成果已于2011年发表于JACS,感兴趣的朋友可深入研读该文章。


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图2 LiCl催化锂化反应机理


Ref: 1. J. Org. Chem. 2009, 74, 2231–2233

       2.  J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 7135–7151



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