多危险才算非常危险?关于叠氮化学你应该知道的

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对于所有化学工作者来说,实验安全都是一个无法回避的关键话题。我们必须充分认识到每个实验的潜在风险,以便在实验前做好充分的准备。然而,是否存在这样一类实验,即使有充分的预防措施,也依然具有很高的风险?答案显然是肯定的,以下与叠氮化学有关的反应就属于这一类:使用化学计量的叠氮酸的反应;形成过渡金属叠氮化合物的反应;以及将无机叠氮化合物与二氯甲烷结合的反应。


众所周知,刚刚获得2022年诺贝尔化学奖的铜催化叠氮-炔环加成合成三氮唑的点击化学反应是一类重要的有机合成策略,而叠氮酸参与的相关转化却非常少见。今年2月,斯洛文尼亚卢布尔雅那大学Martin Gazvoda等人发表了一篇由叠氮酸制备三氮唑的论文(J. Org. Chem.202287, 4018)。如图1所示,作者使用了化学计量的叠氮化钠、化学计量的酸和催化量的铜来实现该转化,而且反应后处理过程中使用了二氯甲烷。关于如何安全使用大量叠氮化合物,来自美国跨国制药公司百时美施贵宝(BMS)的Daniel S. TreitlerSimon Leung拥有非常丰富的实践经验,他们敏锐地发现了Gazvoda文中实验可能存在一些安全隐患。经过沟通,Gazvoda等人在6月专门发表了一个更正(J. Org. Chem., 202287, 8277),就文中可能引发实验安全问题的部分做出了补充说明。近日,Treitler和Leung又在同一杂志发文(J. Org. Chem. 202287, 11293),指出上述合成三氮唑的过程具有很大的风险,并从以下三个方面进行了分析。

多危险才算非常危险?关于叠氮化学你应该知道的  第1张

图1. 铜催化叠氮酸参与的三氮唑合成研究。图片来源:J. Org. Chem.


首先,叠氮化钠和酸结合会产生叠氮酸(HN3)。叠氮酸既有剧毒(小鼠半数致死量LD50 = 22 mg/kg),又是一种强力爆炸物;纯的叠氮酸比三硝基甲苯(TNT)更具爆炸性,但其稳定性要差好几个数量级。1891年,Curtius和Radenhausen等人首次分离得到叠氮酸,然而这一实验也让他们付出了巨大的代价!他们发现50毫克的叠氮酸爆炸足以把实验仪器炸成碎片;而700毫克的叠氮酸“自发爆炸”时,产生的冲击波粉碎了附近的所有玻璃容器,他们的另一合作者也因此受伤。作者指出,在处理纯的叠氮酸时,没有绝对安全的最低用量。


对于很多危险化合物而言,被稀释后就会变得相对安全,然而这一经验规律对于叠氮酸并不适用,即使是被稀释后的叠氮酸也依然有很高的爆炸风险。在气相中,当氮气中HN3含量超过10%时就会有爆炸性。在水溶液中,目前还没有一个确切的安全数值,但人们普遍认为质量分数超过20%HN3溶液同样具有爆炸性。HN3在溶液中的特殊风险在于其沸点比较低(约36°C)即便是稀释的非爆炸性溶液也会蒸发和冷凝,也可能产生高浓度、爆炸性的溶液,如图2中的冷凝液滴。这些高浓度HN3冷凝液滴只需最轻微的摩擦或震动——既不需要氧气也不需要火花——就会爆炸(即所谓的“火三角(fire triangle)”不适用;火三角,指引火源、可燃物及助燃剂)。据报道,在处理溶液中的叠氮酸时发生过许多起致人伤亡的爆炸事故。

多危险才算非常危险?关于叠氮化学你应该知道的  第2张

图2. HN3蒸发冷凝示意图。图片来源:J. Org. Chem.


那么问题来了:对于稀叠氮酸溶液的产生或储存,应该如何安全正确地进行呢?作者认为最佳做法是添加低沸点溶剂(如乙醚或戊烷)来稀释产生的蒸汽和冷凝物。基于温度和pH值的计算,可以进一步了解一定的安全浓度范围。此外,如果反应体系中含有或可能产生叠氮酸,则可以对其溶液上层持续地进行氮气吹扫,让整个装置温度保持在37 °C以上,以确保没有HN3冷凝。


回到上述合成三氮唑的过程,第二个主要的安全问题是铜盐和叠氮化钠的组合有十几起记录在案的爆炸事故都是由叠氮化亚铜(I)、叠氮化铜(II)或成分不明的铜与叠氮化钠或叠氮酸的混合物引起的,至少已造成16人死亡。在含有无机叠氮或叠氮酸的反应中添加过渡金属是极其危险的行为,加入下面金属对应的盐,如Al、Ca、Ti、V、Cr、Mn、Co、Ni、Cu、Zn、Mo、Pd、Ag、Cd、Sn、Sb、Te、Ba、Pt、Au、Hg、Tl、Pb和Bi等,都可能会生成震动、摩擦和静电敏感的高爆炸性叠氮盐。特别要提的是叠氮化铜(II),据报道,它对震动非常敏感,即使在水中,轻轻扰动结晶固体也会导致剧烈的爆炸。正因为如此,制备或使用无机叠氮化合物的工业设施要严格避免接触金属(即,不使用金属反应器组件、不使用金属配件、不使用金属热电偶、不使用金属药勺,甚至连地漏都应被盖上,以防止叠氮酸进入金属管道)。


最后一个安全问题是在后处理中使用了二氯甲烷。这种操作的风险在于,无机叠氮化物和二氯甲烷混合会产生高爆炸性、震动敏感的二叠氮甲烷N3CH2N3。与叠氮酸和叠氮化铜一样,这种危险化合物也与多起爆炸事故有关,其中很多都导致了严重伤亡。


以上种种事故都在提醒所有化学工作者,使用无机叠氮化物时需要严格评估实验风险。最基本的要求是:反应须严格避免与酸、卤代溶剂和金属接触。最后,希望所有化学工作者都要注意这些安全问题,尽自己的一份力量传播对极端危险的认识,以避免过去的悲剧再次发生。


愿大家敬畏实验安全,远离实验事故。

J. Org. Chem., 202287, 11293-11295. DOI: 10.1021/acs.joc.2c01402

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