比利时鲁汶大学Dirk De Vos课题组：如何提高官能团的兼容性？可以使用双重配体

近日，比利时鲁汶大学（KU Leuven）的Dirk De Vos课题组开发了一种双重配体的催化体系，涉及强配位的膦配体以及螯合的2-羟基吡啶配体，从而实现了双环N-杂芳烃与芳基溴化物的C-H偶联反应。同时，通过原位XAS测量研究催化剂形态，确认了两种配体在反应条件下的配位。此外，C-H活化催化剂对广泛的药物相关骨架均具有出色的耐受性。相关研究成果发表在Chem. Sci.上（DOI: 10.1039/d2sc04911b）。

（图片来源：Chem. Sci.）

钯催化的交叉偶联反应，能够实现双(杂)芳基候选药物的实验室规模制备以及药物的工业生产。同时，近年来双环N-杂芳烃的偶联反应在蛋白激酶抑制剂和抗病毒小分子相关的研究中备受关注。这种骨架具有独特的极性模式，其中螯合的取代基和N-杂原子是与药物靶标选择性结合所必需的。然而，由于配位基团的存在，金属基催化剂的活性通常受到影响。因此，配体的开发，特别是高级的膦配体，是(杂)芳基卤化物和C-X/C-M交叉偶联的关键（Scheme 1）。相反，对于非导向C-H芳基化中高活性的催化剂，通常依赖于乙酸盐或碳酸盐作碱的无膦条件或使用化学计量的金属添加剂。迄今为止，此类反应仅限于简单的骨架。此外，最近的研究表明，双配体策略可以有效地提高钯催化剂在C-H活化反应中的性能。

以N-杂环咪唑并吡啶的区域专一性C-H活化为起点，本文开发了一种双重配体的方法，能够实现双环N-杂芳烃与(杂)芳基溴化物的C-H偶联反应。通过将传统交叉偶联反应中使用的高级膦配体与2-羟基吡啶配体相结合，获得了一种具有优异官能团耐受性的高活性催化剂，可直接促进所需的芳基化。在严格保持钯催化剂负载量为1 mol%或更低的同时，直接C-H芳基化的范围可扩展到药物相关的咪唑并[1,2-a]吡啶和N-杂环骨架的汇聚性交叉偶联。

（图片来源：Chem. Sci.）

首先，作者以咪唑并[1,2-a]吡啶与溴苯作为模型底物，对反应的配体进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当以Pd₂dba₃作为催化剂，SPhos（L19）作为膦配体，2-羟基吡啶（L13）作为C-H活化的配体，KOH作为碱，DMA/H₂O（20:1）作为混合溶剂，在120 °C下反应18 h后，可以97.8%的收率得到C-H芳基化的咪唑并[1,2-a]吡啶偶联产物。

（图片来源：Chem. Sci.）

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紧接着，作者通过拓展X-射线吸收精细结构光谱（EXAFS），进一步研究了膦和2-吡啶酮配体的催化体系（Scheme 3）。首先，作者测量了几种不同配体的组合，如三苯基膦（L1）或SPhos（L19）与2-羟基吡啶（L13）。EXAFS光谱的分析表明，在两种配体组合的情况下，双重连接的配合物均在室温下形成，如Pd–N和Pd–P。在添加4-溴硫代苯甲醚作为带有金属配位基团的模型芳基溴后，将温度升至90 °C，在EXAFS光谱中出现了Pd–Br的峰，表明反应发生了氧化加成过程。

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最后，作者对底物的范围进行了扩展（Scheme 4）。首先，除了3-溴苯胺（21，收率5%）外，一系列具有不同电性取代的芳基溴与杂芳基溴均可与咪唑并[1,2-a]吡啶顺利反应，获得相应的产物1-36，收率为54-96%。其次，一系列不同取代的咪唑并[1,2-a]吡啶也可与溴苯反应，获得相应的产物37-42，收率为71-83%。此外，其它的双环N-杂环化合物，如咪唑并[1,2-a]吡嗪、吲唑、咪唑并[1,5-a]吡啶和黄嘌呤，均为合适的底物，获得相应的产物43-46，收率为42-91%。同时，该策略还可用于几种已上市药物的后期衍生化，如佐利米定、多索茶碱和己酮可可碱，获得相应的产物47-49，收率为29-85%。最后，在临床前研究中，该催化剂在有效抗疟疾激酶抑制剂的汇聚偶联中也是有效的，如50。

（图片来源：Chem. Sci.）

比利时鲁汶大学（KU Leuven）的Dirk De Vos课题组探索了一种双重配体策略，可克服与极性取代基和螯合单元中不必要的催化剂配位，这通常是药物相关化合物C-H偶联的瓶颈。常规的膦配体和碱性的2-羟基吡啶之间的协同作用，可增加官能团的耐受性。此外，该策略可用于多种N-杂环化合物的后期修饰，包括一些药物分子。

论文信息：

Dual ligand approach increases functional group tolerance in the Pd-catalysed C–H arylation of N-heterocyclic pharmaceuticals

Igor Beckers, Aram Bugaev, Dirk De Vos

Chem. Sci. DOI: 10.1039/d2sc04911b