玻尿酸的交联剂BDDE,会一直残留在体内吗?

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选玻尿酸这个事情,就像是选爱人。最好的那个未必是最适合你的那个。而蓦然回首,那人却在灯火阑珊处。可能你是被对方的一个笑容打动的?那么笔者则是因为瑞蓝的安全性——BDDE交联剂含量小,而认可瑞蓝的。

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在达到同样维持时间和硬度的前提下,交联剂使用得越少,凝胶的修饰程度就越小,玻尿酸就越接近我们人体本身天然玻尿酸的形态和样子,这样就能更大程度地避免人体的免疫系统识别出来,从而造成过敏等不良反应。

这事情说白了是制造工艺的不同,长久以来,我们对BDDE的了解并不多,笔者很久以前写过一篇《【玻尿酸差异化系列】专题五:揭开BDDE交联剂的神秘面纱》,感兴趣的高知求美者也可以试着读一下,复习的可以点这里


今天我们的这篇文,则着重来讲,BDDE在人体内的代谢途径。这是多年前笔者免疫来得及写的科普,在这个新年,写出来有不一样的意义,这个意义是什么,笔者在结尾说。

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当我们讨论玻尿酸吸收时,究竟是什么在吸收?

有没有同学可以清楚地说出,一支注射用的玻尿酸填充剂中,含有的哪些成分?标准答案是:透明质酸+交联剂+生理缓冲液。成分很简单,但是涉及吸收二字,我们要分开来讨论。根据一支填充剂针剂的成分,我们就可以很清楚地看见,吸收就是针对:透明质酸+交联剂+生理缓冲液这三个成分而言的。这个命题就变成了:这三个成分是怎么代谢掉的?

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透明质酸代谢

透明质酸是一种天然存在的聚合物,存在于细胞外基质、玻璃体体液和软骨中。70 kg人体内透明质酸总量约为15g,平均周转率为5g/d,人体内透明质酸总量的50%集中在皮肤中,半衰期为24-48小时。没错,机体自身会不断合成和代谢天然的透明质酸。

透明质酸是一种由重复单体(葡萄糖醛酸和葡萄糖醛酸)组成的多糖。N乙酰氨基葡萄糖二糖基)通过β-1,4-糖苷键以线性方式连接在一起。透明质酸的降解可以看作是一个由糖苷键裂解所介导的解聚过程,主要涉及酶降解自由基降解两种机制。

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酶降解

一大类酶统称为透明质酸酶介导酶降解。在人类中,这类最活跃的酶是HYAL 1和Hyal 2。Hyal 2(锚定在细胞膜上)将高分子量透明质酸(>1 MDA)切割成20 kDa片段。HYAL 1(在溶酶体中发现)随后将这些片段进一步切割成四糖,然后由透明质酸酶家族的几种酶(例如β-葡萄糖醛酸酶,β--)转化为单糖。由于这些降解产物是人体固有的,它们加入了自然消除过程。

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自由基降解

无论大小,对组织环境的干扰都能激活机体的免疫系统,导致短暂的炎症反应。注射时针刺对组织造成的机械损伤也会导致这种反应。急性组织炎症通常与损伤部位自由基活性的短暂增加有关。众所周知,自由基通过氧化降解生物材料。文献中的一些报道表明,自由基介导的透明质酸降解过程是通过切割糖苷键进行的。

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透明质酸分解代谢发生在原位(例如在细胞外基质中),细胞内或转移到淋巴结后。酶和自由基原位降解的透明质酸长链(多糖)产生较小的透明质酸单元(低聚糖)。最终,这些单位进入循环系统,在那里肝脏和肾脏消除他们。

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交联剂代谢

BDDE是用于稳定目前市场上可用的大多数玻尿酸的交联剂。它的交联能力归因于分子两端的环氧基团的反应性。在碱性(pH>7)条件下,这些环氧基团优先与透明质酸骨架中最易接触的伯醇反应,形成醚键连接

乙醚键的稳定性(相对于酯或酰胺键)是BDDE交联玻尿酸临床使用时间可达或超过1年的原因之一。此外,与其它交联剂(如DVS)相比,BDDE具有明显的低毒性,是可生物降解的,并且已经得到了很好的研究。所有这些因素都促使BDDE成为行业标准的交联剂。

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虽然游离的BDDE在果蝇模型生物中被发现是致突变性的。但在小鼠体内还没有观察到确切的致癌作用。尽管如此,而且由于其致突变潜力(据认为是环氧基的反应性质的结果),皮肤填充剂中未反应的BDDE的数量保持在微量。

随着时间的推移,游离的BDDE可以经过水解降解。最有利的裂解位点是环氧基和分子骨架中的醚键。BDDE的降解会产生一些无毒性的产物

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BDDE水解

水解BDDE是由BDDE中环氧基团的水解或交联BDDE的水解裂解而成的二醇-醚。水解BDDE已被证明是无毒的和非毒性的。据了解,它是通过细胞色素P450家族的乙醚键断裂来进行的。这些酶参与有机分子的氧化降解,并能催化乙醚键分解成醇。降解后可出现两种主要产品:甘油和丁二醇。

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甘油降解

甘油是一种非致突变性、非致畸性、非致敏性和非刺激性成分,人类和动物的研究表明,甘油激酶磷酸化甘油,大部分在肝脏(80%-90%)完成,小部分在肾脏(10-20%)。然后,α-溶血磷脂被转化为CO2和水,通过糖酵解的经典代谢途径。甘油通过这些途径迅速被消除,人类的半衰期约为30-45分钟。


商用填料中BDDE衍生副产物的浓度很低(<5 mg="">20 mL/年)是BDDE代谢物丁二醇(每天100 mg/kg)和甘油(每天2,000毫克/千克)的安全阈值的一小部分。因此,与未反应的BDDE的微量水平相似,BDDE副产物在填充剂中的存在极不可能导致毒性(乔雅登一年注射不超过20ml的说法终于找到了出处)

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丁二醇降解

1,4-丁二醇是已知非诱变,不致敏,不致癌的。其在小鼠摄入实验中的不良反应水平(NOAEL)为每天100 mg / kg,而致死剂量(LD)为1,525 mg / kg,而这些数字是远远不到玻尿酸制剂所能产生的体量的。1,4-丁二醇的代谢途径如下图所示,大部分被迅速氧化为二氧化碳。

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关于BDDE的存在形态

根据BDDE在玻尿酸针剂中的状态,分成4种:

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完全交联BDDE

(Fully reacted crosslinker)

已经与透明质酸完全交联,即在两端均与透明质酸交联的BDDE分子

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不完全交联BDDE

(Pendant crosslinker)

仅在一端与透明质酸交联的BDDE分子

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失活的BDDE

(Deactivated crosslinker)

与水发生了反应(水解成醇)的BDDE分子

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游离的BDDE

(Residual crosslinker)

未与透明质酸交联或水发生反应的BDDE分子

在交联反应的基本条件(pH>7)下,大多数环氧基团“开放”,通过乙醚键与HA连接,或水解成醇。由于没有活性环氧基团,BDDE的任何其他化学状态都极不可能产生额外的毒性风险。那么做个简单的排除法,既然与透明质酸交联的BDDE已经不存在活性环氧基群(醚键形成),失活的BDDE已经与水发生了反应,那么其毒性只有可能存在于游离的BDDE中了。

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如前所述,与残留交联剂的存在相关的风险几乎通过对交联产品的净化而完全消除。FDA批准的填充剂在成品中的设计规格为<2 ppm="">BDDE不能在成品中再生。

看完了上述文章,大家明白了吗?交联剂也是会代谢的BDDE的毒性主要来自于游离的BDDE分子,但是这个标准被控制在低于2百万分之一(ppm)是对人体无害的,即在1ml的玻尿酸制剂中,BDDE不到0.002mg,当然,这是获得FDA标准的玻尿酸的标准,目前还没看见国产玻尿酸的游离BDDE测评的文献。

也是因为这个考量,笔者在产品选择上,还是会选择低化学交联的产品,所以这是为什么,同样是FDA批准的产品,笔者却跟瑞蓝看对了眼。

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参考文献

  1. Jeong CH, Kim DH, Yune JH, Kwon HC, Shin DM, Sohn H, Lee KH, Choi B, Kim ES, Kang JH, Kim EK, Han SG. In vitro toxicity assessment of crosslinking agents used in hyaluronic acid dermal filler. Toxicol In Vitro. 2021 Feb;70:105034. doi: 10.1016/j.tiv.2020.105034. Epub 2020 Oct 20. PMID: 33096205.


  2. De Boulle K, Glogau R, Kono T, Nathan M, Tezel A, Roca-Martinez JX, Paliwal S, Stroumpoulis D. A review of the metabolism of 1,4-butanediol diglycidyl ether-crosslinked hyaluronic acid dermal fillers. Dermatol Surg. 2013 Dec;39(12):1758-66. doi: 10.1111/dsu.12301. Epub 2013 Aug 13. PMID: 23941624; PMCID: PMC4264939.



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