Pd催化偶联神器：一文了解六代Buchwald预催化剂的前世今生

说起上个世纪文坛上颇具影响力的作家，哥伦比亚的加西亚·马尔克斯（Gabriel García Márquez）先生绝对榜上有名。许多人从他的代表作《百年孤独》一书开始了解魔幻现实主义，马尔克斯先生也因此获得1982年的诺贝尔文学奖。不得不说，这是一本阅读起来难度系数较高的书，难点倒不像马塞尔·普鲁斯特（Marcel Proust）先生的意识流作品《追忆似水年华》那样鸿篇巨制，前者整本书的中译本只有350余页。多数没能读完《百年孤独》的人大抵败给了第一页的布恩迪亚家族族谱，一连串眼花缭乱、难以记住的几代人的长人名令许多读者望而却步。

加西亚·马尔克斯（图片来源：参考资料[1]）

言归正传，今天我们要介绍的内容与Pd催化剂有关，准确地讲应该称之为“预催化剂（precatalyst）”。这种预催化剂最早由美国麻省理工学院（Massachusetts Institute of Technology）的Stephen L. Buchwald教授设计，从2008年出现的第一代结构，经历几番精细调控与改进，目前已发展至第六代，并实现了对应的商品化推广。下图按照时间顺序罗列出这些试剂的分子结构，其中一部分看起来十分相似，仅仅是氨基上的一个N-取代基有所不同。但别小瞧这种看似简单的改动，每一次更新换代都有其重要的用意。

第一至六代Buchwald预催化剂的分子结构（图片来源：参考资料[3]）

提到Pd催化的交叉偶联反应，很多人应该会不假思索地想到经典的Pd催化循环示意图。以构建C-N键为例，从反应机理来看，这类反应一般涉及氧化加成、配体交换（氮亲核试剂进攻）、还原消除等基元步骤。不同基元过程对偶联物种空间及电子特性的要求不尽相同，有时甚至恰好相反。对于氧化加成，富电子及空间位阻较大的底物发生反应会受到一定的阻碍。相比之下，大位阻的过渡金属中间体参与还原消除反而更有利。配体交换则倾向于富电子及空间位阻小的氮亲核试剂对Pd金属中心配位。

Pd催化C-N键偶联催化循环示意图（图片来源：参考资料[3]）

不过，这种相互矛盾的反应条件也有解决之道。人们可借助合适的配体，对特定基元步骤中Pd金属中心周围的化学环境进行调整，由此来弥补不同偶联物种参与反应时的不利因素。以下同样展示了具有代表性的配体结构，其中以大家耳熟能详的膦配体居多。某种程度上讲，膦配体的更迭见证了过渡金属催化领域研究的发展。除此之外，有人还设计出包含氮杂环卡宾片段的配体，用于特定的偶联过程常常会有意想不到的收获。

各种不同结构的的膦配体、氮杂环卡宾配体（图片来源：参考资料[2]）

Pd本身包含多种氧化态（0, +1, +2, +3, +4），典型的Pd催化体系以Pd(0)/Pd(II)活性中间体的循环过程最为常见。第一步氧化加成需要从Pd(0)启动，但该物种在空气中很容易发生氧化。为了便于试剂储存和推广应用，不少人会选择Pd(II)金属盐及配合物作为催化剂前体，反应时在还原剂的作用下原位转化为Pd(0)物种，再参与后续转化。经过长期的探索，人们也开发出一系列理化性质良好的Pd(II)催化剂前体，如Pd(OAc)₂、PdCl₂、PdCl₂(MeCN)₂、[PdCl(allyl)]₂。还原剂则使用胺、有机膦、有机硼酸乃至有机金属试剂（如有机锌），反应体系相对复杂。

当然，如果一定要使用Pd(0)前体，Pd(PPh₃)₄、Pd₂dba₃也能满足大家的要求。尽管此时Pd的氧化态为0，无需额外添加还原剂，但仍旧要引入合适的配体替换其中的PPh₃、dba。前者在空气中不稳定，必须存放在惰性气体氛围下。Pd₂dba₃中的dba可通过π反馈作用稳定Pd(0)金属中心，不存在上述困扰，但与此同时又会对催化物种的活性带来负面影响，降低其催化效率。加之市售的试剂中常混有一定量无活性的Pd纳米颗粒，不利于设计低催化剂负载量的反应。

一些读者可能会心生疑问：是否存在一种两全其美的方法，既不必使用还原剂，又能确保催化剂的稳健性，高效实现Pd催化的交叉偶联。Buchwald预催化剂便是在这样的需求下应运而生。早在1995年，彼时任职美国耶鲁大学（Yale University）的John F. Hartwig教授在研究Pd催化的C-N键偶联反应时合成出一种钯杂氮杂六元环二聚体配合物1。这种配合物可以从2’-氨基-2-碘联苯出发，与Pd(PPh₃)₄发生氧化加成，随后在碱的作用下氨基去质子化制得。1具有很高的反应活性，室温下即可迅速还原消除得到环化产物咔唑，并重生Pd(0)物种。

钯杂氮杂六元环二聚体配合物1原位形成Pd(0)活性物种（图片来源：参考资料[4]）

Buchwald教授也相继报道了结构类似的六元螯合氨基钯配合物2。2在溶液中以单体形式存在，能以较高的纯度（≥95%）分离，室温下为黄色粉末状固体，化学性质相对稳定，加热至55 ℃也不会发生明显分解。2007年，他又合成出一级胺配位的Pd(II)配合物3。3中还包含双烷基联芳基膦配体Sphos，同样能稳定分离并进行X射线晶体衍射表征。假使将其与碱NaO^tAm混合，氨基去质子化后可在室温下还原消除得到C-N键偶联的产物，同时生成Sphos配位的Pd(0)中间体。

六元螯合氨基钯配合物2的合成（图片来源：参考资料[5]）

一级胺配位Pd(II)配合物3的合成（图片来源：参考资料[6]）

这些发现为Buchwald预催化剂的诞生奠定了基础。如果基于2的分子结构，制备相应一级胺配位的Pd配合物，便能得到一种结构简单、化学性质稳定的Pd预催化剂。人们需要设计Pd催化反应时可借助这种结构原位形成Pd(0)活性中间体。Buchwald教授认为，上述Pd(0)物种理应具有很高的催化活性，或许能完成以往的方法无法实现的偶联过程。

第二年，他参考3的合成方法，将(MeCN)₂PdCl₂与TMEDA混合制得TMEDA配位的Pd(II)配合物，后者进一步与MeLi发生配体交换，原位形成Pd(0)物种后对2-（2-氯苯）乙胺氧化加成，其间他分别加入早年发展的三种双烷基联芳基膦配体XPhos、Sphos、RuPhos，最终以优异的产率得到目标氨基钯配合物4-6。所有的反应均能扩大至克量级规模，无需在手套箱中操作，并可通过重结晶分离出每一步转化得到的Pd中间体。

第一代Buchwald预催化剂的合成（图片来源：参考资料[7]）

研究发现，使用NaO^tAm作为碱，4-6在室温下大约3分钟可完全转化为Pd(0)中间体。其他的烷氧基类有机碱也能达到类似的活化效果，HMDS参与反应更是在-20 ℃的条件下便可顺利完成，换用碱性较弱的K₂CO₃则需升温至80 ℃。由此可见，利用这类Pd配合物产生Pd(0)活性物种十分简单、快捷，用作预催化剂具有明显的优势。

氨基钯配合物4-6的活化（图片来源：参考资料[7]）

Buchwald教授首先尝试将预催化剂4用于4-氯苯甲醚与苯胺的C-N键偶联，催化剂的负载量为0.1%，35分钟内反应即能以几近定量的收率得到目标产物。相比之下，常规的Pd(II)、Pd(0)催化剂前体与XPhos混合制得的Pd催化剂催化活性较差，底物的转化率最高仅为25%。

不同方法产生Pd(0)催化物种活性的差异（图片来源：参考资料[7]）

他还利用4-6高效完成了贫电子苯胺与氯代苯交叉偶联，苯胺可以修饰各种不同的吸电子取代基，以往的方法很难应对这些低活性底物。对还原剂、碱均较为敏感的CHO也能在该催化体系中很好地兼容。部分反应甚至无需加热，在-40 ℃的低温下便能顺利进行。早年人们设计二正丁基胺与3-氯苯乙醇的反应要4天的时间方能以中等的收率（61%）得到偶联产物，现如今只需4 h，收率也显著提升。

Pd催化贫电子苯胺与氯代苯的C-N键偶联（图片来源：参考资料[7]）

低温下实现Pd催化的C-N键偶联（图片来源：参考资料[7]）

鉴于这类预催化剂对氧气、水汽均不敏感，储存和取用十分方便，参与反应时直接加入适量的碱即可迅速原位生成高催化活性的Pd(0)物种，远非传统方法制得的Pd催化剂能及，目前已实现商品化。4-6中的双烷基联芳基膦配体还能根据实际需要替换为其他结构，这便是第一代Buchwald预催化剂（通式：L Pd G1）。

接下来为大家展示一项第一代预催化剂在药物合成中得到应用的工作。2014年，安进（Amgen）公司的Matthew P. Bourbeau博士等人在合成葡萄糖激酶-葡萄糖激酶调节蛋白（GK-GKRP）相互作用干扰物AMG-3969时用到了这类结构。其间他们借助RuPhos配位的第一代Buchwald预催化剂L11 Pd G1，以几乎定量的收率得到溴代苯25与手性哌嗪类化合物26 C-N键偶联的产物，反应规模达到百克量级。AMG-3969有望用于治疗2型糖尿病，彼时正在进行体内毒性试验。

第一代Buchwald预催化剂实现百克量级的C-N键偶联反应（图片来源：参考资料[3]）

其实，Buchwald预催化剂不限于催化C-N键偶联，在构建其他类型的结构时同样拥有出彩的表现。受篇幅影响，在此不作赘述，我们将在近期的文章中继续介绍后续几代预催化剂的发展历程及其在有机合成中的应用。

参考资料

[1] https://www.nobelprize.org/

[2] Paula Ruiz-Castillo et al., Applications of Palladium-Catalyzed C-N Cross-Coupling Reactions. Chem. Rev. 2016, 116, 12564.

[3] Bryan T. Ingoglia et al., Biaryl monophosphine ligands in palladium-catalyzed C-N coupling:

An updated User's guide. Tetrahedron 2019, 75, 4199.

[4] Michael S. Driver et al., A Rare, Low-Valent Alkylamido Complex, a Diphenylamido Complex, and Their Reductive Elimination of Amines by Three-Coordinate Intermediates. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 4708.

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[7] Mark R. Biscoe et al., A New Class of Easily Activated Palladium Precatalysts for Facile C-N Cross-Coupling Reactions and the Low Temperature Oxidative Addition of Aryl Chlorides. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 6686.

[8] Matthew P. Bourbeau et al., Nonracemic Synthesis of GK-GKRP Disruptor AMG-3969. J. Org. Chem. 2014, 79, 3684.