实验室“劳动者”福利,这种有机锂试剂更安全

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有机锂试剂是现代有机化学中的重要试剂,不仅在实验室中常用于构建碳碳键,在工业上也广泛应用于药物合成和聚合物生产。然而,有机锂试剂在室温下易分解,通常需要保存在低温、惰性气氛和严格干燥的溶剂中,有些遇水遇氧可剧烈反应迅速燃烧(例如叔丁基锂),稍有不慎就会造成实验室事故甚至危及生命。这里要再提一次2008年加州大学洛杉矶分校(UCLA)的“叔丁基锂命案”,当时年仅23岁的研究助理Sangji在操作大量叔丁基锂时,抽取试剂的注射器活塞滑出了针筒,叔丁基锂遇空气着火造成Sangji全身超过40%的部分2度或3度烧伤,医院全力救治几周也没有挽回她的生命。

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事故现场发现的被烧毁的60毫升塑料注射器。图片来源:UCLA

近年来,科学家在提高活性试剂稳定性方面做了很多工作。例如:1)Buchwald等人制备了中空的石蜡壳,将反应所需的敏感催化剂和配体封装在内部,制成相应的“石蜡胶囊”,并将其应用于交叉偶联反应(Nature, 2015, 524, 208, 点击阅读详细)(图1a);2)Richert等人用四(二甲氧基苯基)金刚烷的结晶试剂涂层封装有毒和恶臭的试剂;3)Xu等人将聚四氟乙烯和交联苯乙烯与固体试剂混合后压片,并用相同的聚合物混合物涂层封装以增强试剂的稳定性;4)Braje等人利用羟丙基甲基纤维素胶囊封装催化剂、配体和碱,稳定它们的同时也便于转移,用于交叉偶联反应进行高通量筛选;5)Hevia等人通过低共熔溶剂(DESs)将有机锂试剂转移到一系列反应中,最大限度地减少水解和其它副反应(图1b)。尽管如此,但在该领域方面仍存在很多挑战,特别是有机锂试剂的保存和稳定性。有机凝胶在有机溶剂中通过非共价相互作用以相对较低的负载量自组装成纳米结构材料,允许可溶小分子扩散,可负载催化剂,是很理想的有机锂试剂封装材料。

日前,英国约克大学David K. SmithPeter O’Brien等研究者利用低成本有机凝胶三十六烷(C36H74)成功封装水氧敏感且安全风险高的有机锂试剂(如:PhLi、n-BuLi和s-BuLi),制备了一系列含有机锂试剂的凝胶块(图1c),在室温下可实现亲核加成反应、低温溴-锂交换、邻位锂化和C-H键官能团化。该凝胶显著增强了有机锂试剂的稳定性,允许简单的储存、处理和输送,并且还可以多次重复地分成若干小份。相关成果发表在Nature Chemistry 上。

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图1. 将活性物质转移到有机反应中的技术。图片来源:Nat. Chem.

首先,作者开发了一个制备负载有机锂凝胶的简单程序,即在干燥的小瓶(7 mL)中加入C36H74凝胶剂,用橡胶塞封闭并用氮气保护。随后,加入无水脱气溶剂(PhLi为二丁基醚,n-BuLi为己烷),紧接着加入有机锂试剂(PhLi或n-BuLi),最后在氮气气氛中微微加热小瓶直到凝胶剂完全溶解,然后立即置于冰水浴中直到形成有机凝胶。根据此方法,作者使用2.8-4.0% wt/vol的C36H74凝胶剂获得了含有有机锂的稳定凝胶(PhLigeln-BuLigel)。其次,作者研究了有机锂凝胶在室温下的稳定性和反应性,具体而言:将制备的PhLigel(2 equiv)用于2′-甲氧基苯乙酮1的亲核加成(图2a),并且所有实例中均将凝胶暴露在空气中一定时间,而后将试剂放置于小瓶中的凝胶顶部,快速搅拌5 s即可导致凝胶分解,随后提取混合物、后处理并通过1NMR分析确定反应的转化率。研究表明凝胶暴露于空气中30 min、60 min、120 min后与1反应仍可以89-95%的转化率获得相应产物2(图2a)。然而,PhLigel暴露于空气中一夜(19 h)后会导致二丁基醚部分蒸发、凝胶网络损坏以及PhLi分解,从而显著降低反应性。为此,作者将PhLigel暴露于空气中30 min,然后用盖子封闭小瓶储存过夜(18 h)便能以95%的转化率获得2,甚至存储更长时间(25天)后仍可以92%的转化率获得2,这些结果表明PhLigel在室温下具有良好的稳定性,并且无需在惰性气氛下低温储存。类似地,作者制备了n-BuLigel并对其稳定性和反应性进行了评估(图2b),结果表明n-BuLi可在凝胶中稳定存在并且分解有限。此外,小瓶中的PhLi和n-BuLi有机凝胶也可用于二苯甲酮4N-亚苄基苯胺6的亲核加成(图2c)。

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图2. 亲核加成反应中评估各种有机锂凝胶。图片来源:Nat. Chem.

接下来,作者对易转移且负载特定量有机锂的凝胶块进行了研究,即对有机锂凝胶的形成过程进行了改进,在塑料注射器中制备凝胶然后取出(如:PhLigel,图3a)。值得一提的是,应用此法可将凝胶剂浓度从2.8% wt/vol提高至16.7% wt/vol,并且合成的PhLigel块和n-BuLigel块具有稳定性较好、易转移等优点,同时滴定实验表明其可以在容器中长期储存。另外,将制备的PhLigel块(2 equiv)暴露在空气中30 s,然后将其加入2′-甲氧基苯乙酮1的溶液中,搅拌即可破裂凝胶块并释放PhLi,从而以96%的转化率生成2(图3b);若暴露在空气中30 min,转化率会显著降低(78%),这可能是由于PhLigel表面积更大且表面的PhLi易与空气中的水反应。进一步研究发现将PhLigel块浸入水中30 min后仍可以参与反应(转化率:49%),虽然块体表面的PhLi在与水接触时部分分解导致转化率明显降低,但也有力地证明了凝胶包封的保护作用。将胶凝剂负载量增加到33% wt/vol并进行相同的实验,转化率提高至69%。综上所述,PhLigel块放在密闭小瓶中、惰性气体保护、留在针头用橡胶塞的注射器中以及覆盖惰性涂层可以有效保持其反应活性。同样地,n-BuLigel块也具有类似的稳定性。需要指出的是,将整块PhLigel块等分为三等份并分别与1进行反应,转化率分别为96%、97%和98%,这表明PhLi在凝胶中均匀分布。另一方面,PhLigel块和n-BuLigel块均可用于二苯甲酮4N-亚苄基苯胺6的亲核加成(图3c),并可通过沉淀和过滤以及柱层析去除C36H74凝胶剂,达到一举两得的效果。

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图3. PhLi和n-BuLi凝胶块的形成、稳定性和反应性。图片来源:Nat. Chem.

如图4所示,作者还将PhLigeln-BuLigel用于更广泛的合成应用,具体而言:1)PhLigeln-BuLigel分别与苯甲腈10反应,然后经水解便可得到酮411(图4a);2)大规模制备的PhLigel(9.5 mmol PhLi包封)可实现抗胆碱和抗组胺药物奥芬那君14的克级规模制备(0.87 g,图4b);3)n-BuLigel与4-溴茴香醚15在-78 ℃下进行溴-锂交换反应,随后用4-甲氧基苯甲醛16捕获中间体芳基锂便可获得醇17(分离收率:99%,图4c);4)n-BuLigel与溴化鏻18反应生成叶立德,进而与二苯甲酮4发生Wittig反应生成烯烃19(分离收率:98%,图4d);5)n-BuLigel与二异丙胺20反应制备强碱LDA 21,用于酯22的烯醇化物α-烷基化反应获得产物23(图4e);6)在惰性条件下将PhLigeln-BuLigel用于吡咯烷的三步α-C-H键双官能团化(图4f)。

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图4. 凝胶保护技术在合成中应用。图片来源:Nat. Chem.

为了进一步探索凝胶保护技术,作者合成了含有s-BuLi的凝胶(一种活性更高的有机锂)并通过滴定方式测其稳定性,同时与以相同方式储存的s-BuLi溶液进行比较,结果显示s-BuLi在室温下暴露于空气中5 min后其含量降低至37%,10 min后降低至24%,而20% wt/vol的s-BuLigel 凝胶剂暴露于空气中5 min后含量为78%、10 min为73%甚至30 min仍为53%,这些结果表明凝胶对其具有保护作用。不过,与PhLigeln-BuLigel相比,s-BuLigel 暴露在空气中降解更多。类似地,s-BuLigel 也可用于二苯甲酮4N-亚苄基苯胺6的亲核加成(图4g),并分别以42%和98%的收率获得醇29和胺30。有趣的是,作者成功地制备了含有配体的有机锂凝胶(即n-BuLi和四甲基乙二胺(TMEDA)的凝胶),并且n-BuLi/TMEDAgel可用于苯甲醚31的邻位锂化,随后被三甲基氯硅烷捕获便可以60%的收率获得硅烷32(图4h)。最后,作者也成功地将两种有机镁试剂(即乙烯基溴化镁和苯基氯化镁)掺入凝胶中,并且具有易制备、转移方便的特点。将乙烯基溴化镁凝胶在空气中暴露5 min后,与2′-甲氧基苯乙酮1进行反应时能以88%的转化率获得醇33(图4i)。此外,对PhMgClgel块进行滴定的结果显示在培养皿中暴露于空气1 min后,PhMgCl还有理论量的80%,这说明更高的凝胶剂负载量将进一步提高这些有机镁凝胶块的稳定性。

总结

本文作者利用低成本有机凝胶剂三十六烷(C36H74)为载体,成功地将水氧敏感且具有危险的有机锂(如:PhLi、n-BuLi和s-BuLi)试剂掺入凝胶剂载体中,制备了一系列含有有机锂试剂的凝胶块。该方法中的凝胶网络极大地提高了有机锂试剂、有机镁试剂在室温条件下的稳定性,使得操作简单和安全。毫无疑问,使用凝胶作为危险有机金属试剂的转移载体很有可能使反应更安全进行,并可能促进其在工业上更广泛的应用。

Organogel delivery vehicles for the stabilization of organolithium reagents
Petr Slavík, Benjamin R. Trowse, Peter O’Brien, David K. Smith
Nat. Chem., 2023, 15, 319-325, DOI: 10.1038/s41557-023-01136-x

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