胡萝卜,催化对映选择性还原?

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胡萝卜,爱它的人把它看作蔬菜中的上品,炒菜炖肉做蛋糕都觉得很美味;不爱它的人,把它看作蔬菜中的另类,只会在喂猪喂马喂兔子的时候才会想到它。当然,本文不会讨论胡萝卜好不好吃,关注的是在化学家手里胡萝卜能发挥出什么不一样的作用。

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各种胡萝卜。图片来源于网络

手性仲醇广泛存在于天然产物、药物分子、农用化学品和功能材料中,特别是该骨架与氮杂芳烃结合后会带来复杂的结构和多样的生物活性(图1a),例如:(+)-bacillamide B(1)具有抗菌和抗HIV活性。此外,非天然存在的醇及其醚和氨基衍生物与氮杂芳烃结合后也常用于药物化学研究中,例如:JAK2抑制剂5以及PI3Kδ抑制剂37可用于炎症性疾病和癌症的治疗;而β3AR激动剂9可治疗肥胖症。目前,化学家发展了多种方法来制备手性仲醇,包括:1)外消旋醇的手性拆分和酮的不对称还原(图1b);2)非手性环氧化物的水解动力学拆分;3)芳基亲核试剂与醛的不对称加成;4)外消旋醇的手性色谱拆分和动力学拆分;5)对映选择性合成法,例如:Corey-Itsuno还原、金属介导杂芳酮的不对称(转移)氢化;6)酮还原酶的酶促还原。然而,氮杂芳烃的螯合作用、原子经济性、氢气的危险性、过渡金属催化相关杂质以及酶催化昂贵的辅助因子等因素导致手性仲醇的合成仍存在巨大挑战。

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本文反应装置。图片来源:ACS Med. Chem. Lett.

近日,美国AbbVie Inc.(艾伯维公司)Wen-Ju Bai等研究者使用简单的反应装置中,在缓冲溶液中用紫色胡萝卜成功地实现了酮类化合物的对映选择性生物还原(图1c),高收率、高对映选择性地获得了一系列含氮杂芳基的手性仲醇。在胡萝卜介导的还原过程中,作者系统地研究了10种最常见的5元-和6元-氮杂芳烃的酮类化合物,重点关注在获FDA批准小分子药物中的取代模式。此外,该体系首次对8个氮杂环化合物进行了研究,其中7种氮杂芳烃骨架具有耐受性,包括:噻唑、苯并咪唑、吡啶、嘧啶、喹唑啉、喹啉和吡嗪。相关成果发表在ACS Medicinal Chemistry Letters 上。

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图1. 生物活性氮杂芳香族手性醇及其制备。图片来源:ACS Med. Chem. Lett.

尽管先前的植物介导酮还原研究表明胡萝卜是一个很好的生物催化剂选择,但对于氮杂芳酮底物并没有取得很好的研究结果。为了提高反应活性,作者猜想小而薄的胡萝卜片可增加底物-催化剂的接触面积进而有利于催化转化,同时胡萝卜品种和添加剂可能会进一步影响反应。基于此,作者选择了一个Erlenmeyer烧瓶进行反应,并且使用搅拌板代替先前使用的回旋振荡器来简化反应装置。将杂芳基酮14与橙色胡萝卜块(2-3 mm,B/S(生物催化剂与底物的重量比)= 100)和水在Erlenmeyer烧瓶中以250 rpm的转速在搅拌板上反应4天后,可观察到46%的转化率(图2)。进一步对当地市场上的多种颜色有机胡萝卜进行筛选后,作者发现紫色胡萝卜效果最好(转化率:66%)。但是,向反应体系中添加表面活性剂TPGS-750-M或Triton X-100却明显抑制了酶活性,而对pH = 6.0-9.5缓冲液的评估表明使用pH = 8.5的缓冲液可将转化率提高至90%。值得一提的是,将反应时间缩短至48 h后仍能以62%的转化率得到所需产物,并且将生物催化剂的用量加倍后可以87%的转化率(B/S = 200)、78%的分离收率和 >99:1 er值获得手性仲醇15

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图2. 条件筛选。图片来源:ACS Med. Chem. Lett.

在最优条件下,作者考察了胡萝卜介导氮杂芳烃酮类还原的底物范围,并选择FDA批准的小分子药物中最常见的10种5元-和6元-氮杂芳烃酮进行研究。为了指导底物设计,作者特别关注批准药物中此类杂环的取代模式(图3,左),并且利用甲基酮取代复杂酮来简化结构(图3,右)。如图3所示,噻唑环C2和C4位双取代的底物(15-16)以及单/双取代苯并咪唑类底物(20-23)均能实现这一转化,以49-95%的收率和>99:1 er值获得相应的手性醇。遗憾的是,咪唑(17)、吲哚(18)修饰的酮没有反应性,而含有四唑的酮(19)仅发生痕量转化。其次,作者对含有六元氮杂芳烃的酮类底物进行了研究,结果显示二/三取代吡啶(24、25)、单/双/三取代嘧啶(26-31)、喹唑啉(32-33)、喹啉(34-37)甚至2-乙酰基吡嗪(38)均表现出中等至很强的反应活性和对映选择性,并且乙酰基的位置不影响还原(26-28、32-33、34-37),尽管三取代底物(31)由于相邻甲基产生的空间位阻导致收率较低。总的来说,10种最常用的氮杂芳烃中有7种能够耐受该方法。

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图3. 底物拓展。图片来源:ACS Med. Chem. Lett.

为了进一步探索该生物催化转化的底物范围和局限性,作者研究了其它烷基氮杂芳酮底物(如:吡啶),结果显示电性和空间因素(如:乙基酮(39)、三氟甲基酮(40)、异丙基酮(41))都会影响反应性和对映选择性(图4)。此外,环酮也能实现此类生物催化(42-43),进而表明这种生物还原在5HT2c受体激动剂8的合成中具有潜在应用(图1)。若将底物39中的吡啶换成嘧啶(44),收率和对映选择性几乎不受影响,这表明在吡啶酮系列中观察到的趋势将适用于含有其它氮杂芳烃的酮。其次,含有后期修饰转化官能团的吡啶酮均可兼容该反应(45-50),具体而言:1)产物4547是构建酰胺的起始原料;2)产物46可进行亲核取代和Suzuki/Buchwald-Hartwig偶联反应,并且可以1 g级规模进行制备;3)产物49可进行点击化学或还原胺化;4)醇(47、49、50)的快速合成表明该生物催化反应可用于构建HCN通道阻断剂4β3AR激动剂9Nav1.7抑制剂10等生物活性分子(图1)。值得注意的是,当使用NaBH4制备外消旋醇323346时,氮杂芳烃会发生部分过度还原,但是在该生物催化体系中却没有观察到这种副反应,进一步凸显出胡萝卜介导的还原反应条件温和。最后,作者参照已知旋光性确定手性醇15、20、21、34、36、38、39、4143的绝对立体化学为(S),其余产物则按Prelog规则进行类比分配。

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图4. 底物拓展。图片来源:ACS Med. Chem. Lett.

接下来,作者以3-乙酰基喹啉为底物进行反应来探索各种品牌紫色胡萝卜的反应情况(图5),结果表明Trader Joe’s、Whole Foods、Jewel-Osco、Mariano’s和Target胡萝卜均能实现这一转化,并且反应活性和对映选择性相当。然而,将新鲜切好的紫色胡萝卜放在密封容器中并在4 ℃冰箱储存一周后也可顺利反应,并以100%的转化率和>99:1 er值获得产物35。值得注意的是,将生物催化剂和水(B/S=100)的用量减半后也能实现3-乙酰基喹啉的1.5 g级规模反应,并以93%的收率和>99:1 er值获得手性醇35(1.41 g,图6)。

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图5. 稳定性研究。图片来源:ACS Med. Chem. Lett.

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图6. 克级规模。图片来源:ACS Med. Chem. Lett.

最后,作者对手性醇产物进行了一系列衍生化(图7),具体而言:1)新生成的手性醇(35→51)很容易通过Mitsunobu反应从 (S) 转化为 (R);2)醇35可顺利转化为氨基(52)和醚(53)衍生物;3)化合物46与1-甲基哌嗪经SNAr反应得到产物54,或者与PhB(OH)2进行Suzuki偶联反应得到产物55;4)化合物49经Staudinger反应将烷基侧链转化为胺中间体,可进一步转化为酰胺56

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图7. 产物衍生化。图片来源:ACS Med. Chem. Lett.

总结

AbbVie研究团队使用简单的反应装置,在缓冲溶液中用紫色胡萝卜成功地实现了酮类化合物的对映选择性生物还原。该体系首次对8个氮杂环化合物进行研究,并发现其中7种氮杂芳烃骨架可耐受该反应,包括:噻唑、苯并咪唑、吡啶、嘧啶、喹唑啉、喹啉和吡嗪,进一步凸显出该反应的底物范围广。此外,该反应可实现克级规模制备,从而满足了药物化学早期研发所需的物质供应需求,同时为药物化学家建立化合物库和其它生物活性分子的合成提供了新策略。这种反应的安全性特别值得称道,除了起始酮类,实际上没有使用有毒的还原化学试剂,而溶剂就是水和微量乙醇。


Enantioselective Bioreduction of Medicinally Relevant Nitrogen-Heteroaromatic Ketones
Wen-Ju Bai, Michelle A. Estrada, Jackson A. Gartman, and Andrew S. Judd
ACS Med. Chem. Lett., 2023, DOI: 10.1021/acsmedchemlett.3c00114 



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