非均相催化加氢技术在药物合成中的应用

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非均相催化加氢是催化剂和反应物不在同一相的加氢反应。与传统的均相催化相比,非均相催化技术可以很容易地分离催化剂和产物,避免催化剂被污染和失活,能最大限度地减少能源消耗和废物产生,具有高效、环保、可重复使用的优点。非均相催化加氢技术已经广泛应用在药物合成、化石燃料、生物质利用、环境保护等行业,2022年全球加氢催化剂市场规模达到15亿美元。随全球对环保、原子经济性等方面越来越重视,以催化剂为核心的非均相催化加氢技术,在药物合成领域将有越来越广阔的应用前景。


药物合成中的非均相催化加氢反应是以含第Ⅷ族过渡金属元素的金属为催化剂,氢气为还原剂,使氢与其他原子在催化剂表面成键,而把分子中官能团转化为其他官能团的反应。因为第Ⅷ族过渡金属的次外层(d层)未排满电子,具有电子空穴,形成了特有的电子授受能力,从而对催化加氢表现出良好的反应性能。按有机官能团类型可以将药物合成中的非均相加氢反应分为:不饱和碳碳键的加氢反应和含O/N化合物的加氢反应,主要包括碳碳多键加氢,芳烃化合物加氢,醛和酮中的羰基加氢,硝基加氢,腈加氢等。本文将重点介绍前2种非极性键为底物的加氢。


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不饱和碳碳多键加氢


非均相催化加氢技术在药物合成中的应用   第1张

图1 炔烃半加氢到烯烃的催化机理


不饱和碳碳多键加氢在所有普通金属加氢催化剂上都很容易进行,只有位阻很大时才比较难反应,所以反应选择性是这个领域的重要目标。对于不饱和碳碳三键半加氢反应,最有效的金属催化剂是Pd,金属加氢的选择性按以下顺序依次降低:Pd>Rh>Pt>Ni>Ru>Ir

在金属表面,炔烃的吸附比烯烃强,如图1所示炔烃优先吸附在催化剂金属活性中心上加氢生成烯烃,炔烃的加氢速率高于烯烃的加氢速率,在所有炔烃加氢以前只有很少烯烃加氢或者没有烯烃加氢。炔烃在金属催化剂的平面原子加氢速率与边缘原子几乎一样大。而烯烃加氢主要取决于烯烃π电子在金属表面吸附能力(受取代基大小和数目的影响),加氢活性最高的活性位在边缘/角上。用改性剂(如金属Zn、Cd、Zr、Ru、Au、Fe、Cu、Hg、Ag、Pb和Sn;或有机物吡啶、喹啉、哌啶、苯胺、二乙胺、其他胺、氯苯和硫化物等)部分毒化边角活性位能有效改进Pd催化剂对炔烃的选择性加氢,工业上最常用的是林德拉催化剂(Pd-CaCO3-PbO/PbAc2、Pd-BaSO4-喹啉)。另外Ni和Co也是炔烃加氢的有效催化剂。

非均相催化加氢技术在药物合成中的应用   第2张

图2 烯烃加氢到烷烃的催化机理


碳碳双键加氢过程中存在异构化,如图2中3-1和3-2步骤所示,异构化来自烯丙基碳氢键的可逆性。在日常加氢中双键异构可能不重要,但它可能会影响选择性加氢。低异构能力的催化剂是选择性加氢的最有效催化剂,如Pt、Ru和P-2 Ni(B)催化剂。金属催化剂上异构程度按以下顺序降低:Pd>Ni>Rh>Ru>Pt~Ir~Os。表1为碳碳多键选择性加氢的应用案例。

表1 碳碳三键和双键催化加氢案例

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芳烃化合物加氢



非均相催化加氢技术在药物合成中的应用   第4张

图3 苯环加氢的机理

芳环加氢比烯烃或炔烃困难,因为必须克服共振能,但一旦共振能被克服,分子就能够被快速加氢,如图3所示,苯环先被加氢成双烯--图3(1),再被加氢成单烯--图3(2),最后完全饱和成烷烃--图3(3)。金属加氢的活性按以下顺序依次降低:Rh>Ru>Pt>Pd≥Ni>Co。大部分苯环部分加氢使用Ru催化剂,因为它对芳烃体系加氢很好但对双键加氢不是很有效。

多环芳烃的加氢随环数目的增加而增加:菲>萘>苯,在一段时间内一般只有一个环被饱和,选择性取决于环上取代基的性质和加氢条件,一般取代基越大的环越容易被饱和,Pd,Pt,Rh,Ni都是多环芳烃加氢的有效催化剂。表2为芳环选择性加氢的应用案例。

表2 芳环催化加氢案例

非均相催化加氢技术在药物合成中的应用   第5张




非均相催化加氢技术的机遇与挑


非均相催化加氢具有过程高效、反应温和、环境友好、可连续化生产等特点,是绿色化学与绿色化工发展的重要趋势之一,非均相催化加氢技术已经越来越多的应用到药物中间体合成等方向。然而,催化加氢过程也面临着很多挑战。药物合成中化合物分子一般比较复杂,化合物分子中的官能团多,加氢选择性要求高,杂原子官能团也对催化剂有毒化作用,催化技术在药物合成领域的应用很大程度上依赖于特定选择性和高稳定性的非均相催化剂开发。然而由于非均相催化剂表面结构复杂而表面分析手段有限,催化反应过程的研究极为困难,催化剂的研发和制备一直是个“黑箱技术”,主要依靠经验和实验试错进行,储备大量催化剂库并从中快速筛选得到具有特定性能的催化剂是推动催化加氢技术发展的关键。

但人们对催化过程的研究从未停止,Gerhard Ertl因解释了Haber–Bosch 胺合成法获得了2007年诺贝尔化学奖,奠定了现代固体表面化学研究的基础。随着表面分析技术,量子力学和计算机技术的不断发展,理论计算在非均相催化中的应用也日趋成熟,促进了科学家们对催化机理、催化剂表面结构的理解,结合人工智能、机器学习等方法能够加速解析非均相催化剂的构效关系和理性设计全新的加氢催化剂。另外,因为催化剂的选择性和稳定性也受反应工程中传质传热的影响,所以非均相催化技术与连续化生产技术结合也正在推动催化技术的发展与应用。催化加氢技术方向的探索与努力

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