化学试剂:二氯亚砜的介绍及应用

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二氯亚砜的介绍

二氯亚砜(又名氯化亚砜)是一种具有强烈刺激气味的无色或黄色有气味的液体,有机合成中主要用于制备酰氯、羟基的氯代及酰胺的脱水等,是一种十分常用的氯代试剂。由于其遇水反应比较剧烈,且会释放出大量酸雾,后处理时要格外注意;二氯亚砜具有强烈的刺激气味,使用时一定要注意防护CAS: 7719-09-7

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二氯亚砜的应用

在有机合成中,二氯亚砜是制备酰氯最常用的试剂之一,同时也常用于羟基的氯代及酰胺的脱水制备氰基等反应。二氯亚砜作为氯化试剂使用时,常常会加入DMF作为催化剂;DMF的加入,在很大程度上提高了氯化效率。

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二氯亚砜制备酰氯

二氯亚砜制备酰氯所用溶剂一般为DCM,THF,DCE,甲苯,dioxane,环己烷,氯仿等非质子性溶剂;一般情况下,该类反应在加入DMF催化时,在室温下就可以很快的反应完全;当然也有很多文献报道加热来制备酰氯的方法,也比较常见。报道用二氯亚砜做酰氯的文献有很多,操作方法都大同小异,具体需不需要加热,还要根据自己的底物来决定;换言之:只要底物能反应完全,且体系不杂、后处理简单,方法随便选,不唯一。例子及部分操作方法如下:

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DOI: 10.1002/anie.202203539Charge a 100 ml round-bottom flask with quinoline-6-carboxylic acid (865.9 mg, 5 mmol) and SOCl2 (10 mL). Reflux the reaction mixture for 12 hours. Cool the resulting mixture to room temperature. Remove the excess SOCl2 under vacuum to obtain product. 

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注意要点:以DMF催化,反应中可能出现的副产物(只是进行猜测,有些反应确实会有这样的副产物),以苯甲酸为例
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有些时候,当用DMF为催化剂时,反应条件又是长时间加热甚至回流,体系中就有可能会出现副产物,二甲胺基应该来源于DMF中。按照以往经验来讲,用二氯亚砜做酰氯时,加DMF作为催化剂,一般在室温下几个小时就可以反应完全了;如果不加DMF,这时反应可能需要加热,且反应时间一般也比较长一些。现在的文献报道可谓是五花八门,有些文献报道用DCM作为溶剂,加热到八十度左右反应,真搞不懂某些文献的骚操作。闲话少说,这个杂质大家要注意一下。

二氯亚砜与醇反应

二氯亚砜可以对醇进行氯代,大致反应情况与制备酰氯比较类似,这里就不过多文字介绍。反应时,一般也经常会加入DMF作为催化剂,室温下很快就能氯代完全。例子及部分操作方法如下:

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DOI: 10.1021/ic501158x: Dissolve 1-(hydroxymethyl)pyrazole (1.60 g, 16.3 mmol) in 70 mL of chloroform, and add an excess of thionyl chloride (5 mL, ∼70 mmol) slowly over 1 min. Reflux the solution overnight and remove the volatiles under vacuum.
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注意要点:以DMF催化或下一步氯代物在碱性条件下,以DMF为溶剂时,反应体系很可能出现的副产物,以苯甲醇为例
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醇类用二氯亚砜进行氯代,加DMF为催化剂时,一般氯代这一步是不太会出现上图副产物的;但是在浓缩或下一步碱性环境做SN2反应时,副产物出现的概率就会大大增加,留意一下这个副产物。

酰胺脱水制备氰基的反应及二氯亚砜的一些其它用途就不再介绍了。

二氯亚砜的后处理

危害:二氯亚砜遇水会发生反应,分解为氯化氢和二氧化硫;产生的酸雾会对眼睛和呼吸道黏膜有强烈的刺激性;其液体会对皮肤产生灼伤,在使用时一定要格外小心,取用时尽量在通风橱里操作。
后处理:在药化实验室的使用量一般不会太大,最常用的操作是反应结束后直接旋蒸抽干,然后再用无水溶剂(DCM等)带几次即可。由于旋蒸时空气中会释放一些酸雾,会对呼吸道黏膜产生强烈的刺激性,因此旋蒸前尽量告知实验室正在做实验的同事。储液球里的二氯亚砜不可直接倒入废液桶,一定要在搅拌状态下缓慢加入到水(或稀碱液)中,最后再将pH值调至弱碱性,方可倒入废液桶。二氯亚砜与三氯氧磷的后处理方法相似度很高,不同点在于:二氯亚砜遇水就会反应;而三氯氧磷遇温水反应,遇冷水反应慢,但是其后处理操作仍可参考三氯氧磷的处理方法,往期有介绍。
与三氯氧磷一样,在旋蒸二氯亚砜时最好向水泵循环水中加入一些无机碱,来中和那些进入到水泵中的二氯亚砜产生的酸,以防止水泵配件加速老化。

二氯亚砜氯代后,反应产物可以进行后处理么?氯代物可以直接投反应么?

氯代的产物能不能后处理要根据产物的稳定性来决定。一般情况下酸做酰氯是不纯化的,旋干后,在碱的作用下直接与相应的亲核试剂反应;这里要注意碱的量需要多加一些,用来中和体系内残留的酸(二氯亚砜分解产生的)
如果是醇类氯代后的产物,一般是可以进行柱层析纯化的,该类氯代物相对比较稳定。也可以不纯化直接进行下一步,这里要细分两种情况介绍:

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可以向体系内加入当量的KI或NaI,提高反应速率。

a类所用碱为Na2CO3, K2CO3, TEA, DIEA等,这种情况可以直接将氯代物,(过量的)和亲核试剂混加在一起,在合适的温度下进行反应即可。PS:可以加入KI
b类所用碱为NaH, tBuOK等强碱(这些强碱先和亲核试剂生成相应的钠盐或钾盐,再与氯代物反应)或氯代物直接与一些试剂的钾盐及钠盐反应。如果产物经过后处理及纯化,常规方法投反应即可;如果在氯代后不纯化,直接下一步,该怎么操作才能确保氯代物能够完全反应?
有的小伙伴在监测后发现底物没有反应完,可能会向体系内继续补加碱或某些试剂的钾盐或钠盐,然后继续反应,如果还没反应完,可能还会继续补加;这样操作下来会比较麻烦。
解决方法:将氯代物溶于DMFDMSO中,零度下,惰性气体氛围,加入23个当量的粉状无水碳酸钾来中和体系内的酸(二氯亚砜分解产生的),搅拌10min,然后再加入亲核试剂的钠盐或钾盐,适当温度反应即可。其实就是先用碱(无水碳酸钾)将体系内残留的酸中和。

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