要学会从失败的反应中汲取养分

最近有小伙伴私信说:自己理论知识比较丰富，无论是人名反应，还是各种反应类型的机理都有研究，但是实验却做的不太好，甚至有时别人做过的反应自己都重复不出来，心理打击很大，该怎么办？

至于这方面的问题，我刚接触这行的时候也有过类似经历。有时真的会怀疑自己的能力，心情郁闷、烦躁，感觉自己一无是处。下面分享一些自己工作经验，希望能对处在郁闷中的小伙伴有些许帮助。如有不对的地方，还望大家指正。

先说一下理论和实践的关系。理论和实践是相辅相成的，要想实验做得顺利，两者缺一不可。无论自己工作多少年，一定要保持一颗平常心，坚持学习、思考，进而不断地更新自己的知识储备。不破不立，化被动为主动；经验和认知是在不断的实践中积累的。

做药化就是在不断的创新，接触到的很多化合物一般都有类似文献报道，但是当化合物结构被改动之后，原有参考文献的方法可能就不适用了；有类似参考文献的基础上，我们只能多试反应条件，甚至有些时候还需要自己去创新反应条件。这个过程的工作量很繁琐，一定要沉下心，耐得住寂寞。

一个合成Tepotinib(特泊替尼)部分片段的实例

这个中间体的合成领导给了1,2两条路线，产率都不高(10%左右)。起初建议领导换方法，被否决了，就这样很痛苦的做着。我很好奇为什么这个反应收率这么低，研究了一下反应体系的副产物，发现体系内出现了大量的a,增加醇或氯代物的投量比，发现产率并没有明显改变。因此怀疑有可能是N-甲基的影响，因此就自己私下尝试了路线3，将N-甲基换成N-Boc,发现反应效果很好，原料可以完全转化，又经过一步Eschweiler-Clarke反应，将Boc变成甲基，两步收率在80%以上。其实该反应的优化过程远比上面写的要复杂。Ps:如果做到路线1,2的类似反应，出现了类似情况，建议采用路线3的策略，具体问题还需具体分析。

一个脱THP(或MOM)保护基的实例

这个项目是从别的组里转过来的，由于别人已经做了很多终产物，每一步的方法都是确定的，最后一步脱完THP保护基就直接液相制备、交货。别人给的方法是用EA或dioxane的饱和HCl溶液脱保护基，lcms监测原料转化完，浓缩干，碱化，再浓缩干，液相制备。但是我们这样操作下来，发现制备产率很低，只有40%左右。因此开始分析哪个环节出现了问题，最后发现在碱化后部分产物(约40%)又回到了原料(羟基又被THP“保护”了)。思考了一下上THP保护基的方法，感觉脱保护基的这个反应可能是一个“可逆反应”，即:羟基上THP保护基在酸性条件下被脱除，但是脱除的片段可能还具有很一定的反应活性，也就是说在反应后处理时该片段仍有可能会与羟基反应，进而出现“可逆反应”的假象。因此设想如果向反应体系内加入大量的醇，也许就能将脱除的片段消耗掉，就不会再出现原料了。用甲醇和浓盐酸混合液作溶剂，反应效果很好，液相制备收率75%左右。同时当用EA的HCl溶液脱THP保护基时出现产物分子量+42的副产物，怀疑是酸性条件下发生了酯交换，Ac替换了THP。Ps该方法对于MOM等其它保护基同样适用，具体问题还需具体分析。

一个溴代α酮与醋酸盐的反应实例

该类型的反应文献报道的方法不是很多，一般为DMF为溶剂，加入醋酸钠或醋酸钾，室温反应即可。该方法不太适合我们的底物，反应体系很杂，会出现一些疑似原料自身之间反应的副产物；也尝试着改变反应问题，更换溶剂等策略，效果都很差，几乎拿不到产物。通过分析反应结果，底物的活性应该是没问题的，就是没有与醋酸盐反应，换句话说就是底物与自身反应要比与醋酸盐反应更容易。这时该怎么办？设想有没有一种体系能抑制自身反应，但是不影响底物与醋酸盐的反应，因此想到了缓冲体系，即醋酸+醋酸盐体系，然后再找一个合适的溶剂即可，虽说醋酸酸性不强，但是也足以和底物某些片段成盐，进而抑制其活性。通过反应条件的筛选，确定了该缓冲体系的可行性，进而将收率提高到80%以上。具体问题还需具体分析。

例子就不举太多了，其实每一种反应都有其应对策略。如:室温底物转化慢，但是没有副产物生成，这时我们可以考虑加加热，只要底物不变坏(或没有大量副产物)，可以不断提高反应温度，最终要么底物反应生成产物，要么坏掉。有些反应室温就很容易变坏，这时可以考虑低温操作，采用梯度法摸索反应条件；对于某些偶联反应，根据反应情况来调整所用碱，溶剂，反应温度及催化剂用量等。具体问题还需具体分析。

以上内容均为自己的经验分享，如有不对的地方，还望指正。