要学会从失败的反应中汲取养分

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最近有小伙伴私信说:自己理论知识比较丰富,无论是人名反应,还是各种反应类型的机理都有研究,但是实验却做的不太好,甚至有时别人做过的反应自己都重复不出来,心理打击很大,该怎么办?

至于这方面的问题,我刚接触这行的时候也有过类似经历。有时真的会怀疑自己的能力,心情郁闷、烦躁,感觉自己一无是处。下面分享一些自己工作经验,希望能对处在郁闷中的小伙伴有些许帮助。如有不对的地方,还望大家指正。

先说一下理论和实践的关系。理论和实践是相辅相成的,要想实验做得顺利,两者缺一不可。无论自己工作多少年,一定要保持一颗平常心,坚持学习、思考,进而不断地更新自己的知识储备。不破不立,化被动为主动;经验和认知是在不断的实践中积累的。

做药化就是在不断的创新,接触到的很多化合物一般都有类似文献报道,但是当化合物结构被改动之后,原有参考文献的方法可能就不适用了;有类似参考文献的基础上,我们只能多试反应条件,甚至有些时候还需要自己去创新反应条件。这个过程的工作量很繁琐,一定要沉下心,耐得住寂寞。


一个合成Tepotinib(特泊替尼)部分片段的实例
要学会从失败的反应中汲取养分  第1张

这个中间体的合成领导给了1,2两条路线,产率都不高(10%左右)。起初建议领导换方法,被否决了,就这样很痛苦的做着。我很好奇为什么这个反应收率这么低,研究了一下反应体系的副产物,发现体系内出现了大量的a,增加醇或氯代物的投量比,发现产率并没有明显改变。因此怀疑有可能是N-甲基的影响,因此就自己私下尝试了路线3,将N-甲基换成N-Boc,发现反应效果很好,原料可以完全转化,又经过一步Eschweiler-Clarke反应,将Boc变成甲基,两步收率在80%以上。其实该反应的优化过程远比上面写的要复杂。Ps:如果做到路线1,2的类似反应,出现了类似情况,建议采用路线3的策略,具体问题还需具体分析。


一个脱THP(或MOM)保护基的实例

要学会从失败的反应中汲取养分  第2张

这个项目是从别的组里转过来的,由于别人已经做了很多终产物,每一步的方法都是确定的,最后一步脱完THP保护基就直接液相制备、交货。别人给的方法是用EAdioxane的饱和HCl溶液脱保护基,lcms监测原料转化完,浓缩干,碱化,再浓缩干,液相制备。但是我们这样操作下来,发现制备产率很低,只有40%左右。因此开始分析哪个环节出现了问题,最后发现在碱化后部分产物(40%)又回到了原料(羟基又被THP“保护”了)。思考了一下上THP保护基的方法,感觉脱保护基的这个反应可能是一个“可逆反应”,即:羟基上THP保护基在酸性条件下被脱除,但是脱除的片段可能还具有很一定的反应活性,也就是说在反应后处理时该片段仍有可能会与羟基反应,进而出现“可逆反应”的假象。因此设想如果向反应体系内加入大量的醇,也许就能将脱除的片段消耗掉,就不会再出现原料了。用甲醇和浓盐酸混合液作溶剂,反应效果很好,液相制备收率75%左右。同时当用EAHCl溶液脱THP保护基时出现产物分子量+42的副产物,怀疑是酸性条件下发生了酯交换,Ac替换了THPPs该方法对于MOM等其它保护基同样适用,具体问题还需具体分析。


一个溴代α酮与醋酸盐的反应实例

要学会从失败的反应中汲取养分  第3张

该类型的反应文献报道的方法不是很多,一般为DMF为溶剂,加入醋酸钠或醋酸钾,室温反应即可。该方法不太适合我们的底物,反应体系很杂,会出现一些疑似原料自身之间反应的副产物;也尝试着改变反应问题,更换溶剂等策略,效果都很差,几乎拿不到产物。通过分析反应结果,底物的活性应该是没问题的,就是没有与醋酸盐反应,换句话说就是底物与自身反应要比与醋酸盐反应更容易。这时该怎么办?设想有没有一种体系能抑制自身反应,但是不影响底物与醋酸盐的反应,因此想到了缓冲体系,即醋酸+醋酸盐体系,然后再找一个合适的溶剂即可,虽说醋酸酸性不强,但是也足以和底物某些片段成盐,进而抑制其活性。通过反应条件的筛选,确定了该缓冲体系的可行性,进而将收率提高到80%以上。具体问题还需具体分析。


例子就不举太多了,其实每一种反应都有其应对策略。如:室温底物转化慢,但是没有副产物生成,这时我们可以考虑加加热,只要底物不变坏(或没有大量副产物),可以不断提高反应温度,最终要么底物反应生成产物,要么坏掉。有些反应室温就很容易变坏,这时可以考虑低温操作,采用梯度法摸索反应条件;对于某些偶联反应,根据反应情况来调整所用碱,溶剂,反应温度及催化剂用量等。具体问题还需具体分析。


以上内容均为自己的经验分享,如有不对的地方,还望指正。

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