部分类型反应的后处理方法

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实验过程中耗时比较多的就是反应的后处理,不同反应的后处理方法也有很大差别;有时同一个反应投料量不同,后处理方法也有差别;做药化与做工艺对于反应的后处理方法也有很大差别。由于认知的不同,每个人对于同一种反应的后处理也都有自己独到的方法。

这次分享一些部分反应的后处理方法。由于是做药化的,大多处理方法都比较简单粗暴,但是几乎不会影响后续反应,省时省力。关于柱层析方面的内容,前面已经介绍很多了,这里不再介绍。该内容只能给大家提供一种思路,具体问题还需具体分析。如有不对的地方,还望指正。


Pd催化的部分偶联反应
这些偶联反应包括Heck反应,Suzuki反应,Buchwald反应,Sonogashira反应。如果这类反应的投料量在1克左右,反应完全且冷却至室温后,通过硅藻土过滤,浓缩干,直接柱层析分离(如果室温下产物在反应溶剂里溶解度不太好,可以采用趁热过滤的方法或者直接将反应液浓缩干,接着进行打浆或柱层析分离)。投料量比较大时,一般会在硅藻土过滤、浓缩干之后,对剩余物进行洗萃处理,最后再柱层析分离。洗萃时可以除去一些水溶性的原料和溶剂、无机碱(盐)、有机碱及某些相转移催化剂等。该方法适合大部分底物,具体问题还需具体分析。


Pd催化的Stille反应

Stille反应与Suzuki反应比较类似,但是后处理方法却都很大差别。由于Stille反应必须要用到锡试剂,大部分锡试剂都有毒且易挥发,在处理Stille反应时要格外小心。由于锡和氟能结合,实验室一般使用KF来淬灭锡试剂。操作: 反应完全且冷却至室温后,向反应体系内加入适量氟化钾饱和水溶液,室温搅拌一段时间(具体时间看情况定,至少半个小时),会出现大量固体,通过硅藻土过滤,洗萃操作,最后柱层析分离;也有在两层硅藻土中间铺一层KF过滤的操作。具体:在漏斗里先铺一层硅藻土,铺一层KF,再铺一层硅藻土(也可以不铺),然后将冷却至室温的反应液直接过滤,然后洗萃。不太建议用这种方法,滤液里仍会有部分锡试剂。具体问题还需具体分析。


Negishi反应及部分金属试剂参与的反应

这些反应有一个共同点,一般要用到格氏试剂、锌试剂及有机锂(钠)等试剂,如Negishi反应,格氏试剂(有机锂试剂)与醛基反应等。文献上对于这类反应一般使用饱和氯化铵淬灭,如果操作得当,是没什么问题的,但是有些时候也会经常出现氯化铵残留的事件,屡见不鲜,氯化铵也可能在柱层析时被冲下来,混在产物里。用氯化铵溶液淬灭反应后,洗萃后,有机相一般要用水洗一到两次(氯化铵在有机溶剂里有一定的溶解度,用水洗掉),然后再用brine洗一次,才能进行后续操作。其实我们可以用2N或4N(具体几N自己选吧)的盐酸淬灭。反应用了多少当量金属试剂,然后用多少酸(稍微多一点,调至pH为5左右)淬灭,接着进行洗萃等操作。Ps如果反应淬灭完有固体产生且固体不是产物时,可以用硅藻土过滤一下。具体问题还需具体分析。


DMF及DMSO等高沸点且水溶性溶剂

如果产物的水溶性不太好时,可以将反应液倒入水中,用EA萃取,合并的有机相用水洗一次,brine洗一次,再进行后续操作。不建议用DCM,因为DCM溶解度太好,会造成DMF等溶剂不能完全洗掉,甚至会大量残留。具体问题还需具体分析。


反应体系内吡啶的除去方法

由于吡啶有特殊味道,令人很不爽;并且它一般很难被浓缩干,少量的无所谓,如果量大,浓缩吡啶是一个很痛苦的过程。如果产物对酸稳定且不易溶于水时,我们可以通过洗萃的方法将其除去,可以用2N的盐酸溶液或饱和柠檬酸溶液洗涤有机相(一般用EA不用DCM),直至水相pH值为酸性,再用饱和碳酸氢钠溶液洗一次,接着进行后续操作。产物带Boc时也可以用该方法除去吡啶。具体问题还需具体分析。


关于三氯氧磷、二氯亚砜、铝锂氢及硼氢化钠几种试剂的后处理,前面有介绍,这里就不再讲了。


酯水解反应

酯水解分为碱法和酸法两种。酸法的后处理一般是洗萃等操作;碱法一般需要先调pH为弱酸性,也可以直接过滤,滤饼即为羧酸盐(如果产物在反应体系内析出),然后再进行后续操作。如果做的量小或想偷懒,我们可以直接将反应液浓缩干,然后再加乙腈带几次,最后浓缩干,直接投下一步,简单粗暴。具体问题还需具体分析。


芳基锂与CO2的反应,产物水溶性好

遇到这种反应想必大家都很头痛。这种反应如果碱是丁基锂类的碱还好一点,如果是LDA类的碱就比较麻烦了。在拔完卤素(或氢)后,多余的碱是会和CO2反应生成无机盐的,如果直接向体系内加入正庚烷等小极性溶剂,确实会有大量固体析出,但是里面会有无机盐残留,且过滤出来的固体性状也可能不太好,会发黏。这时我们可以在反应结束后用浓盐酸淬灭,用了多少碱,换算成多少浓盐酸,零度下缓慢滴加进去(这时体系内可能会释放出大量气体,调整转子转速和酸滴加速度);如果是LDA做碱,酸的量要加一倍,因为二异丙胺也要消耗盐酸。如果淬灭完体系内澄清了,可以直接用合适溶剂萃取;如果不澄清,可以加入适量的水,直至澄清为止(水不可多加),然后进行洗萃等后续操作,柱层析分离。具体问题还需具体分析。


目前只回忆起这么多内容,后续有其它内容了,再汇总分享一次。如有错误,还望指正。

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