脲的介绍及其合成方法的分享

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脲结构存在于多种具有生物活性的化合物中,同时在有机合成中也会经常遇到。本文将详细地介绍构建脲所用的试剂、脲的合成方法、合成脲时可能遇到的问题及部分问题的解决方法等。在很多已经上市的新药分子的结构中都能找到脲的踪迹,如索拉菲尼,波希普韦,多纳菲尼等。

脲的介绍

脲的结构可以看作是羰基与两个氨(胺)相连所组成的化合物(这里不讲尿素);那么还有一个概念叫做半脲,结构为羰基一边连接氧,另一边连接氮。它们的结构如下图
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至于半脲结构大家不要纠结,可能不同的地方叫法不一样,知道大致意思就行了。
顺便提一下,还有一种叫硫脲的化合物,说白了就是把脲结构中的氧原子换成硫原子,如下图
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关于硫脲及其合成方法后续会进行一次详细介绍,这里就不再过多提及。

合成脲及半脲常用的一些试剂

前面分享的内容中有提到过一些合成脲的试剂,大致可分为以下几种类型,使用方法也都有文献报道,至于可靠不可靠,只有自己试了才知道,我也不清楚。

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由于光气毒性较大,被认为是目前最危险的化学武器之一,在实验室不建议大家使用。我们可以看出上图中的试剂几乎都是由光气衍生而来,而且这些试剂大多都是固体,且毒性相对较低,可以放心使用。并且以上这些试剂的价格都比较便宜,且容易储藏。
脲的合成方法
合成脲最直接的方法是异氰酸酯与胺(氨)反应生成脲,但并不是每一种异氰酸酯市场上都有卖的。很多时候为了满足实验的需要,我们需要用某些试剂合成异氰酸酯或活性中间态,再与胺(氨)反应得到目标产物脲。下面将根据所用试剂的类别,分类介绍一些试剂合成脲的方法。

合成脲,不论是用哪种试剂,一般都需要分两步、一锅来进行;即:第一步一分子氨(胺)在碱的作用下先和试剂生成活性中间态(或异氰酸酯),有些活性中间态是可以进行分离纯化的,切记该活性中间态不可接触醇或胺类物质,否则变质。第二步该活性中间态(或异氰酸酯)在碱的作用下与另一分子氨(胺或醇)反应,生成目标产物脲或半脲。以苯胺与吗啡啉(甲醇)为例,大致过程可表示为:

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三光气(BTC)合成脲
三光气的结构如其名,它可以看作是三个光气分子组合成的聚合物;在有机合成中,三光气几乎可以替代毒性极强的光气与催泪性极强的双光气能发生的所有反应;室温下其形状为固体,易计量,易存储与运输,低温干燥环境下不易变质。其合成方法是碳酸二甲酯(DMC)与氯气反应获得;而非三分子光气进行聚合而得。
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Add TEA (0.64 mL, 4.6 mmol) to a solution of substituted aniline (0.46 mmol) and BTC (136 mg) in dry DCM. Stirred the mixture for 10 minutes at room temperature. Add biphenyl amine (100 mg) to the mixture. Stirred the reaction solution at 40°C for 2h. Concentrate the reaction solution. Purify the product by a flash column. 98% yield. 
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氯甲酸酯类试剂合成脲
氯甲酸酯类也是合成脲十分常用的试剂之一,典型代表是氯甲酸对硝基苯酯,CAS号: 7693-46-1。这类试剂形成的活性中间态一般是可以进行分离纯化的;换句话说,当我们需要合成一系列脲时,它们的共同片段可以先做成上述活性中间态,然后再与不同的氨(胺或醇)反应生成相应的脲或半脲。
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WO2010032856 A1: (Step 1) The compound (0.20 g) was dissolved in THF (5 mL), and 4-nitrophenyl chlorocarbonate (0.099g) and DIPEA (0.086 mL) were added dropwise at 5oC. The reaction mixture was stirred at 5°C for 1h, poured into saturated aqueous NH4Cl solution, and the mixture was extracted with EA. The extract was washed with water and saturated brine, dried and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give a white powder (0.23 g). (Step 2) A solution of the compound (0.23 g) obtained in step 1 and 1-(methylsulfonyl)piperazine (0.22 g) in NMP (5 mL) was stirred at 135°C for 11h. The reaction mixture was poured into water, and extracted twice with EA. The extract was washed with saturated aqueous NH4Cl solution and saturated brine, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography. 93% yield.
活性酯类试剂合成脲

活性酯类试剂有时也会用到,因其结构中不含氯,所以不会有难闻的气味。这类试剂不如上述两种试剂的活性那么高,相对比较温和。其实CDI也可以归属于该类试剂,因此就放在一起介绍了。

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WO2010148197 A1: In a flask containing (1S,3R)-N1-(2-(5-chloro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl)-N3-(2-(methylamino)ethyl)cyclohexane-1,3-diamine, 47c, (0.020 g, 0.048 mmol) in DMF was added DIEA(0.025 mL, 0.144 mmol) and bis(4-nitrophenyl) carbonate (0.016 g, 0.053 mmol). The reaction mixture was stirred at rt for 3h. 
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尿素及Boc2O合成脲
尿素及Boc2O合成脲的方法也有很多文献报道,但是用于链状脲合成的报道多见于方法学类文献;尿素多用于环脲(内脲)的合成,比较常见的就是尿素关环反应。这里只简单给出这两种试剂的例子,不做过多介绍。总感觉用Boc2O合成脲不太靠谱,那为什么氨基上Boc保护的时候,有时还需加热,几乎没发现过成脲的副产物;如果是高温、强碱条件下,有可能实现。

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环状脲(内脲)的合成

环状脲(内脲)的合成也比较常见,大家很熟知的就是用尿素高温(150度以上)条件下关环。其实上述介绍的那些试剂也可以用于内脲的合成,且所需温度也不太高、收率也较好。
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半脲的合成方法参考与脲的合成方法,讲的直白一点就是在第二步把胺(氨)换成醇。这里不再过多重复介绍。

合成脲的一些注意事项

可能出现的杂质
合成脲最容易出现的杂质就是某一底物氨(胺)自身成脲引起的,因此在反应过程中要控制好温度,且加入的合成脲的试剂的量要准确。

硝基苯酯类试剂

硝基苯酯类试剂合成脲时会掉落一分子硝基苯酚,它的荧光较强,可能会影响我们对产物脲的判断,一般通过无机碱的水溶液将其洗去;其它活性酯类试剂脱掉的片段也可以通过无机碱的水溶液洗去,从而减少它们对柱层析及后续反应的影响。

反应第一步中间态的监测

我们在做脲时,如何确定第一步原料是否反应完全呢?其实很简单,可以取少量反应液加入过量的甲醇或甲胺,然后通过lcms(出的分子量为原料与甲胺或甲醇形成的脲或半脲的分子量)或TLC监测,如果原料消失了,说明反应完了,可以进行下一步;否则,原料未反应完全,继续延长反应时间或补加试剂等,具体操作还需视情况而定。

氨(胺)或醇的活性不够

第一步的中间态形成了,但是第二步加入氨(胺)或醇后无产物生成,或产物很少、反应很慢。这时我们可以先尝试着升温反应;如果无效,那么就要借助于强碱了,可以将反应液降至零度,补加适量(要将第一步形成的酸计算进去)的强碱(不建议用钠氢)。如果向反应体系内直接加入钠氢,大概率会使第一步形成的活性中间体又回到起始原料胺(氨)。
活性很差的氨(胺)或醇

第二步所用的氨(胺)或醇的亲核性很差,我比较建议大家用活性酯类试剂;直白一点就是先做成活性酯,纯化出来,然后再与活性差的氨(胺)或醇的钠(锂或钾)盐反应;或用高沸点溶剂,高温下反应。

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