伯酰胺的制备方法

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伯酰胺结构可简单表示为RCONH2可以看作是羧基(RCOOH)上的羟基(OH)被氨基(NH2)取代;同时也可以把酰胺看作是对羧基的一种保护,在碱性(酸性)条件下,伯酰胺可水解为羧酸。伯酰胺结构的构建方法有很多,本次准备介绍一些实验室常用的构建方法,也会介绍一些其它方法,只需要知道有这些方法即可。
1由酰氯制备伯酰胺,所用氮源一般为氨气,浓氨水,碳酸氢铵,氯化铵等,该类体系可加碱,也可不加碱,文献都有报道,实例如下

伯酰胺的制备方法  第1张

操作:底物溶于乙腈(30 mL)中,室温下向体系内鼓入氨气,反应3h。过滤所得固体,用乙腈(3.5mL)和水(3.8mL)洗涤,所得固体悬浮于饱和碳酸钠水溶液(35mL)中,70度搅拌20分钟,冷却至rt,过滤,滤饼用水(3.6毫升)洗涤并干燥,得到呈褐色固体,产率85%。

伯酰胺的制备方法  第2张

2由醛制备伯酰胺,用到的氮源一般为羟胺或盐酸羟胺等;部分文献报道的方法采用路易斯酸作催化剂,如醋酸铜,硫酸铜,氯化铁等;也有用Pd做催化剂的报道。大多数的文献报道一般是以水作溶剂,也有其它溶剂的报道。实例如下所示

这是一篇方法学文献,具体结果如表中所示

伯酰胺的制备方法  第3张

操作:醛(1 eq),羟胺(1 eq)和醋酸铜(2% eq)溶于水(1mL)中,110度反应2天。反应物冷却至室温,倒入饱和氯化铵溶液中,EA萃取,常规后处理,减压浓缩,柱层析得到相应产物。

伯酰胺的制备方法  第4张

操作:向15毫升封管中加入醛(0.6mmol),NHPI(0.5mmol),Pd(OAc)2 (0.025 mmol)和水(3mL),120度下反应9h。反应物冷却至室温,常规后处理,柱层析得到产物。

伯酰胺的制备方法  第5张

3氰基水解为伯酰胺,往期有介绍,感兴趣的小伙伴可以查阅

伯酰胺的制备方法  第6张

操作:将底物(2.52 g,23.5 mmol)悬浮在75 ml水中,用氢氧化钾(32 g,0.57 mol)和30%过氧化氢(2 ml)处理,并在室温下搅拌过夜。将反应混合物冷却至0°C 30分钟,并通过过滤分离产物,用冷水洗涤并在真空下干燥,得到2.55 g产物(收率87%)。

伯酰胺的制备方法  第7张

操作:碳酸钾(31 g,223 mmol)和底物(25 g,111 mmol)悬浮于DMSO(120 mL)中。60°C下将双氧水(100 mL)缓慢滴加至反应中,加毕,反应过夜。反应液冷却至室温,后处理后得到产物(26 g)。
4由酸制备伯酰胺。一般采用几种方法:①将酸做成酰氯,然后再做成伯酰胺;②缩合反应:酸和氮源在缩合剂与碱的作用下生成伯酰胺,其过程可简单理解为酸和缩合剂先形成活性酯,再与氨反应生成伯酰胺;所用到的缩合剂一般为CDI,HATU等;氮源可为氨水,醋酸铵,碳酸铵等;③将酸做成混酐,再与氨源反应生成伯酰胺。实例如下

伯酰胺的制备方法  第8张

操作:酸(1eq),吡啶(0.62eq), Boc2O(1.3eq)和碳酸氢铵(1.26eq)溶于dioxane(10mL)中,封闭体系,室温反应过夜。常规后处理,得到产物。

伯酰胺的制备方法  第9张

操作:酸(12.5 g,32.13 mmol)溶于DMF中,室温下加入HATU(14.6 g,38.5 mmol),HOBT(2.2 g,16.07 mmol),DIPEA(20.7 g,161 mmol)和氯化铵(2.6 g,48.2 mmol),室温反应16h。反应物倒入冰水中,过滤、干燥得到产物。

伯酰胺的制备方法  第10张

操作:酸(1 eq)和CDI(1eq)溶于THF(20mL)中,回流反应0.5h;反应物冷却至室温,加入氨水,室温搅拌过夜。常规后处理得到产物。

5胺基羰基化反应构建伯酰胺。当氮源为甲酰胺、HMDS等时,产物为伯酰胺。往期有介绍,感兴趣的小伙伴可以查阅

伯酰胺的制备方法  第11张

6 胺酯交换构建伯酰胺,酯可为甲酯,乙酯等。该方法操作最简单,在实验室中的应用也比较多;氮源一般为浓氨水或氨。实验室常用的是氨甲醇溶液;有些酯在用浓氨水做胺酯交换时,会有部分酸的副产物,原因是生成的酰胺在碱性条件下发生了水解。该类型反应一般会用到封管,在加热情况下,一定要使用挡板做好安全防护,同时告知实验室其他正在做实验的同事。

伯酰胺的制备方法  第12张
操作:底物酯(160 mg)溶于7N的氨甲醇中,封闭体系,50度反应16h。反应物冷却至室温,浓缩,柱层析得到产物。

7 引入伯酰胺的其它方法

伯酰胺的制备方法  第13张

伯酰胺的制备方法  第14张

关于伯酰胺的引入就介绍到这里。列举的方法只能给大家提供一种思路,具体问题还需具体分析。

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