2,6-二卤素烟酸甲酯的亲核取代反应

今天分享的内容是关于2,6-二卤素烟酸甲酯的亲核取代反应，底物考察范围包括2,6-二氟烟酸甲酯、2,6-二氯烟酸甲酯与胺、醇钠及硫醇的亲核取代反应。由于2位和6位的卤素是一样的，亲核试剂具体反应在哪个位置，只有通过核磁二维谱才能进行鉴定，有些底物也很难鉴定出来。素材来源于文献Chem. Pharm. Bull. 48 (12) 1847-1853(2000)

作者的目标化合物，如下图

关于中间体1的合成，作者给出了两条路线，如下图

以上两条路线的难点均为2位和6位氟与亲核试剂反应的选择性问题，因此作者专门针对这个问题做了以下研究。

作者首先研究了2,6-二氟烟酸甲酯与甲胺的亲核取代反应，结果如下表

 (Runs 1 to 2)甲醇为溶剂，低温不利于反应的进行，在5度的反应结果为异构比例为46:54，亲核取代发生在6位和2位的几率几乎均等，反应没有位置的选择性；(Runs 3 to 5)以DMF为溶剂，考察温度对异构比例的影响，温度越低反应越慢，温度对产物中异构比例并没有太大的影响；(Runs 1,3,6,7,8)相同温度下，溶剂对产物中异构比例影响比较明显，当以甲醇为溶剂时6位异构比例为46%，以DCM为溶剂时2位异构比例为75%，溶剂效应对该反应有明显的影响。

作者又考察了2,6-二氯烟酸甲酯与甲胺及甲基苄胺的反应，结果如下表

通过与上面表格对比发现，氯的反应活性明显比氟的要低。(Runs 1 to 3)温度相同，THF、DMF和MeOH三种溶剂中DMF的反应效果最好，三种溶剂中原料均有剩余，产物中异构比例并没有明显改善；(Run 4)将甲胺换为反应活性更高的N-甲基苄胺，在低温下(-20度)，原料完全消耗，得到的产物中主要为2位被取代的异构体。

作者又考察了2,6-二氟烟酸甲酯与甲醇钠在不同溶剂及温度的反应情况，如下表

(Runs 1,2,3,6,7)温度与反应时间相同，考察了5种溶剂ACN,DCM, THF, MeOH, DMF对反应的影响，5种溶剂中均出现了2位和6位被双取代的22，当以THF为溶剂时2位取代的异构体占比最好，达77%，当以MeOH为溶剂时6位取代的异构占比最高，达80%，而DMF为溶剂时体系内产物比较复杂；(Runs 3to 5)以THF为溶剂，温度越低反应效果越差，低温却使异构比例有所降低，但是却避免了22的生成。

作者又考察了2,6-二氯烟酸甲酯与甲醇钠在不同溶剂与温度的反应情况及碱对反应的影响，如下表

(Runs 1,2,3,4)反应温度和时间相同，以甲醇钠为亲核试剂，考察了不同溶剂对反应的影响，发现以DCM为溶剂时主产物为2位取代的异构体，占比达85%，且没有双取代的22，以甲醇为溶剂时主产物为6位取代的异构体，占比达74%；(Runs4,5)叔丁醇钾碱性大于甲醇钠，相同反应温度、时间和溶剂，碱性的强弱对异构比例的影响不大。

作者又考察了2,6-二氯烟酸甲酯与硫醇在不同溶剂、温度及碱的反应情况，如下表

从上面5个表格的结果，作者得出了以下结论：

关于上面提到的中间体10的合成，给出参考路线，如下图

上面两条路线都是可行的，通过lcms 即可清楚地分辨取代位置。

以上图片及表格来源于文献：Chem. Pharm. Bull. 48 (12) 1847-1853(2000)