双环肽:为未来药物铺平道路

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双环肽(bicyclic peptide)药物是制药行业研发的一个新兴领域。双环肽分子中通常整合了某些不同于天然多肽的结构,属于拟肽类物质,因此可以视为结合了多肽和小分子结构特征的药物,使其能够以更高的特异性靶向多种疾病靶点,同时也可被赋予优于天然多肽的药代动力学性质。Peptide Science 杂志近日的一篇综述回顾了双环肽药物的发展现状。


双环肽简介

双环肽最著名的例子之一,是由 Apellis Pharmaceuticals 开发的Pegcetacoplan(商品名:Empaveli)。Pegcetacoplan 的靶点是 C3补体蛋白,可用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿 (PNH) 和其他补体介导的疾病。它于2021年5月获得FDA的加速批准。从其化学结构(图1)可以看出,pegcetacoplan的双环由两个二硫键所构建,这一环结构也类似于天然多肽。

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图1. 双环肽Pegcetacoplan化学结构。

多肽类药物具有很多特点,例如安全性高、选择性高,但口服生物利用度低、稳定性较差。基于这些考虑,环肽药物的出现可以趋利避害,即充分利用多肽的优势,又在一定程度上弥补它们的缺陷。环化本身就属于多肽化学修饰的手段之一,例如,天然化合物环孢菌素(cyclosporine)的临床成功证明了这些修饰的重要性,它含有非蛋白质氨基酸残基、N-甲基化主链、D-型氨基酸,并受到大环化的限制(图2)。

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图2. Cyclosporine A化学结构。

化学结构受限的多肽的临床潜力已经越来越为人注意,限制多肽的链柔性,不仅有可能增强它与靶点之间的结合强度以及选择性,还有可能优化它的药代动力学特征,提升其类药性。诸如大环化、装订肽和多环化的环化多肽的药物开发,已成为多肽药物研发领域内的热点。

相对于更常见的单环肽,多环肽逐渐成为更为新兴的领域(图3)。与单环肽相比,双环化增强了结构刚性,提高了代谢稳定性,并增加了靶点亲和力。双环肽的结合特性与抗体的结合特性有些相似,其结构使其特别适合干扰蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)。两个环都有可能与潜在的靶点上的不同区域结合,甚至结合两个不同的靶点。双环肽通常被设计为抗菌剂或抗癌剂,在这些领域起到重要作用。

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图3. 1991 年至 2021 年有关双环肽及其引用的科学文献。发表和引用数据分别来源于PubMed和 Web of Science。图片来源:Pept. Sci.

所有具有两个大环结构的肽通常被认为是双环肽。从环拓扑来看,双环肽的结构可以包括以下情况:
• 由锚定在肽序列内三个点的支架产生(图4a)
• 含有内桥的大环肽(图4b),这种类型存在于自然界中(图5)
• 双钉肽(图4c)
• 双大环肽(图4d)

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图4. 双环肽的拓扑结构。图片来源:Pept. Sci.

天然双环肽

自然界是药物设计取之不尽的宝库。多肽药物的开发,也经常向自然界求教。很多天然多肽都具有抗菌活性和细胞毒性,它们以及它们衍生的次级代谢产物可以成为多肽药物开发的起点。包括万古霉素和环孢菌素在内的很多环肽已经成功应用于临床。

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图5. 天然双环肽化学结构:(a) α-amanitin (α-鹅膏蕈碱,致命毒素);(b) SFTI-1 (Sunflower trypsin inhibitor 1, 向日葵胰蛋白酶抑制剂); (c) Theonellamide K; (d) Nyuzenamide C。图片来源:Pept. Sci.

自然界中同样存在大量双环肽,例如 α-鹅膏蕈碱和 SFTI-1(图5)。其中常见的重要结构包括:
• 色氨酸桥:α-鹅膏蕈碱(α-amanitin,图5a)和鬼笔环肽(phalloidin)等鹅膏毒素(Amatoxins)天然双环肽,通过色氨酸衍生物桥键联而形成的双环结构。它们是俗称“死帽蘑菇(death cap mushroom)”的鹅膏菌(Amanita phalloides)中毒性的主要来源。α-鹅膏蕈碱是已知最致命的毒素之一,其口服半数致死量(LD50)约为0.1 mg/kg。
• 二硫键桥:SFTI-1 是一种带有二硫键的头尾环肽,能够以亚纳摩尔级别的抑制常数抑制丝氨酸蛋白酶胰蛋白酶(图5b)。自从被发现,SFTI-1就迅速成为了研究热点,用作蛋白酶抑制剂或作为分子接枝支架。研究者通过将已知的四肽药效团引入双环 SFTI-1 中,创建了黑皮质素的有效配体。
• 组氨酸桥:Theonellamides 和 theopalauamides 是来自海绵 Theonella 属的双环肽,通过组氨酸丙氨酸桥构建(图5c)。Theonellamides 具有抗真菌活性和细胞毒活性。这类多肽的环状结构是通过组氨酸衍生物桥组成的。
• 芳香醚桥:Nyuzenamides A–C(图5d)是在链霉菌属的水生细菌中发现的。Seongsanamides A–D 从多孔菌门成员的海洋芽孢杆菌中分离出来,这七种双环肽的环桥结构相似,都属于异二酪氨酸键的环状肽。Nyuzenamide A 和 B 表现出细胞毒性和抗真菌活性,带有肉桂酸结构单元的 nyuzenamide C(图5d),在细胞培养实验中显示出抗血管生成的功能。Seongsanamides A–D 在细胞研究中显示出抗过敏药的潜力,其中 seongsanamide A 在小鼠模型中也具有活性。 

双环肽药物

大多数双环肽被设计用于抗菌或抗癌应用。双环肽-毒素偶联物 BT1718、BT5528(图9)和 BT8009正在 I/II 期临床试验中作为抗癌药物进行评估。双环肽-毒素偶联物的概念可以类比于抗体-药物偶联物(antibody-drug conjugate, ADC),其中抗体被双环肽取代。

双环肽-毒素偶联物中的双环肽,可以靶向在肿瘤中过度表达的蛋白质靶点。受益于这些双环肽的独特性质,双环肽-毒素偶联物已表现出与ADC不同的药理学特征,为开发靶向癌症疗法开辟了新的机会。未来几年,双环肽也可能成为递送治疗性 RNA 或放射性同位素的一种选择。

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图6. 双环肽-毒素缀合物 BT5528 的化学结构,由 TATA 连接的双环肽 BCY6099、spacer、组织蛋白酶可裂解接头和细胞毒素 MMAE 组成。图片来源:Pept. Sci.

PCSK9蛋白抑制剂的开发,一直以来都是制药领域关注的重点之一,因为这类抑制剂具有对高胆固醇血症的潜在治疗效果,如果能够上市,必将成为“重磅炸弹”级别的药物。包括Amgen 的单克隆抗体 Repatha和赛诺菲/再生元制药的 Praluent在内的高胆固醇血症药物,结果都不怎么令人振奋,部分原因是它们的高昂成本。

大环肽在这方面可以大显身手。默沙东目前的在研药MK-0616最有希望将多肽口服制剂引入高胆固醇血症的治疗。它的化学结构于2023年出被揭示出来(图7c),目前正在进行II期临床试验评估。口服抑制剂对高胆固醇血症显示出光明的前景,可以抑制 PCSK9 与低密度脂蛋白受体 (LDLR) 的关键蛋白质-蛋白质相互作用。对双环先导药物(图7a)的优化,产生了三环肽MK-0616,其活性提高了 200 倍以上。该系列抑制剂的开发凸显了多环肽在医学上的巨大发展潜力。

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图7. 靶向 PCSK9 的大环肽。(a) 初始双环肽先导化合物的化学结构;(b) PCSK9(绿色)和与之结合的双环肽抑制剂(紫色)的 X 射线共晶结构(PDB:6XIE);(c) 临床候选药物和三环肽MK-0616的化学结构。图片来源:Pept. Sci.

双环肽药物开发展望

双环肽领域已经取得了重大进展。双环肽次生代谢物的不断发现表明,自然界中可能存在更多的次生代谢物。构成拓扑结构的合成手段,是开发双环肽疗法的强大工具。目前正在进行临床试验的双环肽在研药,也让人们对此模式药物的未来充满乐观。虽然细胞渗透性和口服生物利用度仍然是需要解决的挑战,但从生物制剂的角度来看,这些因素对于药物的临床成功来说并不是绝对必要的。随着研究人员不断为双环肽的应用铺平道路,越来越多的双环肽,甚至多环肽,有可能成为创新医学疗法的驱动力之一。


Bicyclic peptides: Paving the road for therapeutics of the future
Sven Ullrich, Christoph Nitsche
Pept. Sci., 2023, DOI: 10.1002/pep2.24326

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