化学经纬
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羰基的亲核取代反应

chem有机方法108090

亲核试剂Y进攻羰基化合物的碳原子形成四面体中间体,然后更好的离去基团X离去,从而完成YX的取代,整个过程称为羰基的亲核取代反应。一般情况下,亲核试剂的亲核性越好、羰基的亲电性越强、离去基团越易离去、产物相比于原料活性更弱,则羰基的亲核取代反应更容易完成。

 羰基的亲核取代反应 第1张

离去能力&亲核性

离去基团的离去能力可以用其共轭酸的pKa作为指导。如果离去基团是X,那么HX pKa越小,X的离去能力越强。羰基反应中最重要的取代基是烷基或芳基(R)、酰胺中的氨基(NH2)、酯中的烷氧基 (RO)、酸酐中的酯基/酰氧基 (RCO2)、酰氯中的氯 (Cl)pKa可以为离去基团的离去能力提供指导,还能为亲核试剂的亲核能力提供良好的指导。这两个性质正好相反:好的亲核试剂是差的离去基团。稳定的阴离子会是好的离去基团,但也是差的亲核试剂。弱酸的阴离子(HA具有高pKa)是差的离去基团,但也是对于羰基好的亲核试剂。

 羰基的亲核取代反应 第2张

羧酸衍生物之间的转化

羧酸常见的衍生物有酰氯、酸酐、酯、酰胺,当以水作为亲核试剂时,它们会水解为羧酸,发生反应的活性顺序为酰氯>酸酐>>酰胺。酰胺对于亲核试剂的活性最低,这是因为它表现出了最大程度的离域化。在酰胺中,氮上的孤对电子会被与羰基π*轨道的重叠所稳定,它一方面降低了成键轨道(离域化的氮孤对电子)的能量,减弱了其碱性和亲核性,另一方面也升高了π*轨道的能量,使之更不容易与亲核试剂反应。

 羰基的亲核取代反应 第3张

酰氯可以用羧酸与SOCl2PCl5反应制取;酰氯与羧酸反应可以形成酸酐;醇与酰氯或酸酐在碱的存在下可以形成酯,也可以与羧酸在酸催化下生成酯,还可以与酯发生酯交换反应生成另一种酯;胺与酰氯或酯反应可以得到酰胺;酰胺脱去一分子水可得到腈,腈水解得到酰胺,再次水解变为羧酸。

 羰基的亲核取代反应 第4张



由酯制取醇或酮

含有两个相同取代基的叔醇可以由酯与两当量的有机锂试剂或格氏试剂制取。氢化铝锂还原酯也可以得到醇。

 羰基的亲核取代反应 第5张

由酯制取酮面临的问题是酮产物有可能进一步参与反应生成醇,解决这一问题的有效方法是选择合适的起始原料,使四面体中间体足够稳定,不在反应过程中坍塌为酮。四面体中间体对于亲核试剂没有活性,而酮只会在反应最后被酸淬灭时才形成,而此时有机金属同样被酸所摧毁,并不会剩下来进行进一步的反应。

例如有机锂或有机镁对N-甲氧基-N-甲基酰胺(Weinreb 酰胺)的加成可得到四面体中间体,该四面体被镁原子和两个氧原子的螯合作用所稳定,只有在反应结束后加入酸时,此中间体才会坍塌得到酮。

 羰基的亲核取代反应 第6张

醇对醛酮的亲核取代

醇与醛或酮可在酸或碱的催化下首先形成半缩醛,酸催化的机理是使羰基更加亲电,易受到醇的亲核进攻,碱催化的机理是增强醇的亲核性。半缩醛在酸的催化下可进一步与醇反应生成缩醛,其为过程为半缩醛的羟基被质子化,然后通过消除反应失去水得到活泼的中间体,进一步与甲醇反应后失去质子得到缩醛。缩醛在酸性下易水解,对碱稳定。

 羰基的亲核取代反应 第7张

胺对醛酮的亲核取代

醛或酮与伯胺形成亚胺,酮与羟胺反应生成的亚胺称为肟,酮与肼反应生成的亚胺称为腙。对于肟和腙而言,其氮原子与负电性基团相连,负电性基团可以参与亚胺双键的离域,相对于其它亚胺要更稳定。仲胺与醛或酮形成的亚铵离子没有能够失去的N-H质子,因此它会失去与C=N相邻的的一个C-H质子并得到烯胺,烯胺与亚铵一样,在酸的水溶液中不稳定。

 羰基的亲核取代反应 第8张

C=O被C=C取代

叶立德的碳进攻羰基的碳原子,得到的氧负离子进攻叶立德的磷原子,从而形成了一个四元环过渡态,进一步分解生成烯烃的反应,被称为Wittig反应,该反应的驱动力是P=O键的形成,最终结果是C=OC=C所取代。叶立德指在相邻的两个原子上具有正和负电荷的物种,叶立德由强碱对盐的去质子制得。

 羰基的亲核取代反应 第9张

参考资料:
[1] Jonathan Clayden etal., Organic Chemistry

[2] 邢其毅,基础有机化

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