在Humira、Keytruda、Stelara等为代表的生物制剂“重磅炸弹”不断刷新销售记录的同时，制药公司在药物开发选择方向上越来越多地面临“小分子还是生物制剂”的困扰。特别是美国《通胀削减法案》 (Inflation Reduction Act) 出台之后，小分子药物自由定价的时间被压缩到了上市后9年，而大分子生物制剂则为13年，这给制药公司开发小分子药物的热情又泼了一盆冷水。在生物制剂市场表现扶摇直上的当今，小分子药物开发是否已成“明日黄花”了呢？C&EN 最近发表的一篇文章对于小分子药物的前景进行了展望。他们的结论是，小分子药物的开发将迎来一个崭新的阶段，仍旧会在医药领域发挥不可替代的作用。新型小分子药物，例如分子胶和蛋白质水解靶向嵌合体（PROTAC），正在成长为帮助人类战胜某些疾病的最新武器。而人工智能的不断应用，也将直接对小分子药物的设计和开发产生不可估量的推动作用。
图1. 2013-2022年间FDA批准药物的对比。数据表明，2022年药物销售业绩Top 10中，生物制剂有6个，小分子药物有4个。这个表面上似乎生物制剂略占优势的成绩的背后，是生物制剂高额的生产成本。如果将这个因素考虑进去，小分子的成绩单或许会更亮眼。根据在Medicine in Drug Discovery 上发表的一篇文章，在全球范围内销售的所有药物中，约 90% 是小分子。在 FDA 2017-2022 年批准的 293 个新化学实体（NCE）中，182 个是小分子）。从数量上来看，小分子药物依然占据医药市场的统治地位。小分子药物开发的欣欣向荣，很大原因在于针对不同适应症的新的作用机制，这引发了制药公司极大的开发热情。近年来发现的新机制中，最令人激动无疑是共价药物和邻近分子诱导机制，它们不同于传统小分子药物的“lock-and-key”机制，极大地提高了小分子药物的效力和安全性。2022年底在对抗Covid-19疫情中发挥重要作用的抗SAR-CoV-2病毒药物Paxlovid，其核心有效成分nirmatrelvir就是一款典型的共价小分子药物。更具体地说，是可逆共价拟肽药物。Nirmatrelvir分子上的氰基基团，可以与介导病毒增殖的关键蛋白质3C样蛋白质酶（3C-like protease， 3CLPRO，亦称Mpro）上的Cys145残基侧链的巯基发生可逆共价作用，形成硫代亚胺酸脂（thioimidate）的产物，从而抑制Mpro在SAR-CoV-2病毒增殖过程中的关键作用，降低甚至消除病毒危害。与传统的药物非共价作用相比，nirmatrelvir介导的共价作用与靶标蛋白质结合力更强，表现出更高的选择性，能以更小的剂量实现显著的抗病毒功效。Nirmatrelvir共价作用中充当关键角色的氰基，以及其他药物小分子中起关键作用的基团（通常是亲电基团），被形象地称为“弹头（warhead）”。
图2. 抗SARS-CoV-2病毒药物nirmatrelvir及其共价结合机理。值得注意的是，在药物化学家的武器库中，共价药物的弹头储备远不止氰基一款，还包括硼酸、丙烯酰胺、环氧乙烷、异硫氰酸酯、硫酯、β-内酰胺等。实际上，我们熟知的阿司匹林和盘尼西林都属于共价药物。蛋白质降解技术也令小分子药物重放光芒。蛋白质降解靶向嵌合物（Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC）就是蛋白质降解技术中备受关注的一种。PROTAC促使靶标蛋白质与细胞中的蛋白质降解系统相互作用，从而将靶标蛋白质降解。这种方法有助于调控细胞中特定蛋白质的水平，对于治疗一些疾病或研究细胞过程来说潜力巨大。这个机制的精妙之处在于，与传统的药物设计不同，PROTAC并不是直接抑制靶标蛋白质的功能，而是通过清除它来实现调控。这为治疗一些疾病提供了新的可能性。尤其是靶向那些传统意义上“不可成药”的受体。PROTAC分子通常由三个主要部分组成：（1）结合靶标蛋白质的结构域；（2）结合蛋白质降解系统（如泛素-蛋白酶体系统）的结构域，通过这一区域的招募作用，泛素化靶标蛋白质，这相当于给靶标蛋白质打上一个“降解标签”，蛋白酶体随之而来并将其降解；（3）二者之间的连接子，也就是连接上述两个结构域的一段分子链。
与PROTAC类似，分子胶（molecular glue）也能介导E3泛素连接酶和靶标蛋白质结合并导致后者被降解。二者区别在于，分子胶对靶标蛋白没有亲和力，但可以结合E3泛素连接酶并在其帮助下，与靶标蛋白产生接触，从而介导并增强靶标蛋白与E3泛素连接酶之间的相互作用。这一性质使其可以作用于没有小分子结合口袋的不可成药靶点。
在分子胶和PROTAC的基础上，化学家们还扩展出了其他的蛋白质降解技术，其中包括调控诱导邻近靶向嵌合体（regulated induced proximity targeting chimera, RIPTAC）、溶酶体靶向嵌合体（lysosome-targeting chimera, LYTAC）、自噬靶向嵌合体（autophagy-targeting chimera, AUTAC）等等。化学家现在还在努力尝试以不同的手段进行翻译后修饰，例如去泛素化、磷酸化和乙酰化。目前，虽然以PROTAC为代表的蛋白质降解相关药物尚没有获批上市，但这种理念已经被证实是有效的，它们进入市场为疾病治疗提供新的选择预计只是个时间问题。在PROTAC等蛋白质降解技术方兴未艾的时候，分子门（molecular gate）药物的理念也开始浮出水面。所有蛋白质的产生均始于细胞内的核糖体，根据 DNA 代码的指令实现合成。分子门药物的作用机制以易位子（translocon）为中心。易位子是一种蛋白质复合物，负责将正在合成的蛋白质从细胞质引导穿过内质网（endoplasmic reticulum，ER）膜，以便进行后续的折叠、修饰和定位。这些要离开细胞的新生蛋白质必须通过易位子，易位子就像是一条必经之路。如果能通过精确设计小分子作用于易位子特异性地阻止某些致病蛋白质的通过，就相当于在必经之路上设置一道分子门。以治疗病毒感染为例，一旦这些在病毒增殖过程中起重要作用的蛋白质通过易位子时被选择性地阻止，细胞的回收系统就会分解这些蛋白质，从而从源头上阻断病毒的生理功能。除了病毒感染之外，分子门可以一展身手的领域还包括炎症性疾病、蛋白质聚集引起的疾病和中枢神经系统疾病，特别是无法用抗体等生物药物治疗之时，分子门就有可能发挥意想不到功效。相关领域技术的飞速发展，也促进了小分子药物的设计与开发。例如始于20 世纪 80 年代的结构生物学的进步，包括冷冻电子显微镜和高分辨率 X 射线晶体学技术的发展，使科学家能够以原子细节审视靶标的生物学特征。生物信息学的筛选和测定，可以测试蛋白质可以与另一种蛋白质相互作用的位置。基因筛查有助于发现基因和疾病之间的新联系，也为药物化学家提供了源源不断的新思路。人工智能领域的日新月异，无疑对小分子药物设计产生直接而强大的促进作用。根据Biopharma Trend 的一份报告，在所有使用或开发专门人工智能工具的药物发现初创企业中，约 45% 专注于小分子，而只有约 24% 致力于开发生物制剂。人工智能在小分子药物设计和开发中发挥的关键积极作用，可以体现在以下一些方面：- 药物发现和设计：人工智能可以分析大量的生物信息学数据，加速药物发现的过程。它可以预测分子相互作用、药物靶点和药效团，帮助研究人员更快速地找到候选药物。
- 化合物优化：在药物设计的过程中，人工智能能够分析化合物的结构-活性关系，指导科学家进行化合物的优化。这有助于提高药物的生物利用度、选择性和安全性。
- 药物筛选：人工智能可以用于高通量筛选，快速而准确地评估大量潜在药物分子的活性。这有助于挑选出最有希望的候选药物，从而减少实验时间和成本。
- 个性化医疗：基于患者的遗传信息和生物标志物，人工智能可以定制个性化的治疗方案，使药物更加针对性和有效。
- 副作用预测：利用机器学习算法，人工智能可以分析大规模的药物安全性数据，帮助预测和识别潜在的药物副作用，从而提高药物研发的安全性。
人工智能的应用为小分子药物设计和开发提供了更快速、智能和精准的方法，有望加速新药的推出并降低研发的成本。虽然没有像生物制剂那样可以结合更复杂的靶标，但小分子药物也具有自己的优势：- 口服可用性：小分子药物通常可以通过口服途径给予患者，而生物制剂通常需要通过注射或其他非口服途径。这使得小分子药物更为方便，实现更高的患者依从性。
- 药物分子渗透性：小分子药物的分子尺寸相对较小，可以更容易穿透细胞膜，直接影响细胞内的生物过程。小分子也更容易通过生物屏障，例如血脑屏障，以影响中枢神经系统等难以达到的目标。相比之下，生物制剂通常是大分子，需要通过注射进入血液循环，而且极难穿越血脑屏障。
- 半衰期长：小分子药物通常具有较长的半衰期，即在体内停留的时间较长。这有助于维持稳定的治疗效果，减少患者需要频繁用药的次数。
- 稳定性：小分子药物通常比生物制剂更稳定，更容易储存和运输。生物制剂可能对温度和其他环境条件更为敏感，需要更严格的储存和运输条件。
- 成本：一般情况下，小分子药物的研发、生产和成本相对较低。生物制剂的生产通常需要复杂的生物技术过程，成本较高。
- 生产工艺：小分子药物的生产工艺通常更为成熟和可规模化。相对于生物制剂的复杂生物技术制造过程，小分子药物的制造更容易规模化，从而降低生产成本。
- 治疗范围：小分子药物通常能够涉及更广泛的疾病领域，而生物制剂可能更专注于特定的治疗目标。这使得小分子药物在治疗多种疾病时更具灵活性。
- 治疗历史：小分子药物在医学历史上有更长时间的应用经验。许多小分子药物已经经过临床试验，其安全性和效力得到了验证，而一些生物制剂则相对较新。
- 多药联合治疗：小分子药物更容易与其他小分子药物或治疗方法联合使用，提供更全面的治疗效果。生物制剂在某些情况下可能受到相互作用的限制。
很多生物制剂甚至是先进疗法能够实现的适应症管理，小分子药物也能企及，并且在经济性上更有优势。例如，治疗脊髓性肌萎缩症的药物包括一次性基因治疗注射剂Zolgensma，反义寡核苷酸Spinraza（每隔几个月注射到脊柱中），以及2020年问世的小分子药物Evrysdi（有效成分risdiplam，每日以口服溶液形式给药）。Evrysdi在2022 年销售额超过 10 亿美元，今年上半年销售额较 2022 年同期增长 48%，而 Zolgensma 和 Spinraza 销售额则出现了下降。
图5. Evrysdi有效成分risdiplam化学结构。无论从新的作用机制，还是以生物技术和人工智能为代表的协同领域的促进作用来看，小分子药物依然在发展的道路上加速前进。小分子与生物制剂之间是“梅须逊雪三分白，雪却输梅一段香”的互补关系，并不会因为其它模态的药物领域的进步而没落下来。相反，跨领域学科的进步，以及人们对于病理和药理研究的不断深入，必将促进小分子药物的整体发展。即便像IRA这样的政策上的长期影响目前尚难以预测，但小分子药物的优势是客观存在的事实，开发者将会趋利避害，最大限度地挖掘小分子药物的潜力，以对生物制剂和基因疗法形成关键的且不可或缺的补充。1. Makurvet, F. D. et. al. Biologics vs. small molecules: Drug costs and patient access. Med. Drug Discov., 2021, 9, 100075.2. Is this a golden age of small-molecule drug discovery?https://pubs.acs.org/doi/10.1021/cen-10136-cover 3. Halda emerges from stealth with bifunctional molecules to treat cancerhttps://cen.acs.org/business/start-ups/Halda-emerges-stealth-bifunctional-molecules/101/web/2023/02 4. Protein degradation-focused Lycia Therapeutics launches with $50 million from Versanthttps://cen.acs.org/pharmaceuticals/drug-discovery/Protein-degradation-focused-Lycia-Therapeutics-launches-with-50-million-from-Versant/98/web/2020/065. Cao, S. et. al. Defining molecular glues with a dual-nanobody cannabidiol sensor. Nat. Commun., 2022, 13, 815, DOI: 10.1038/s41467-022-28507-16. ‘Small molecules are sexy again’: Gate Bioscience debuts with $60M and a new way to stop disease-causing proteinshttps://endpts.com/small-molecules-are-sexy-again-gate-bioscience-debuts-with-60m-and-a-new-way-to-stop-disease-causing-proteins/ 7. Why small-molecule drug discovery is having a momenthttps://cen.acs.org/pharmaceuticals/drug-discovery/small-molecule-drug-discovery-having/101/i36 版权声明：本网站发布的内容如果涉及侵权请尽快告知，我们将会在第一时间删除。
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