铜盐催化芳基硼酸酯与烷基卤代烷的Suzuki偶联

chem 1092 0

自发现以来,Suzuki偶联反应迅速并被广泛用于药物分子、材料等的合成中。经典的Suzuki偶联主要是芳基硼酸(酯)与芳基卤代物(类芳基卤代物)反应,形成联芳基化合物。近年来,科学家也发展了在NiCo络合物催化下,芳基硼酸(酯)与烷基卤代物偶联的反应,但多数需要比较苛刻的条件、对底物中官能团的耐受性较差。而Cu催化的化学反应,多数见于Ullmann反应或者Chan-Lam反应,用于Suzuki偶联的不多,现有零星报道的反应均需要用到比较苛刻的条件、官能团耐受性较差。近日,来自东华大学的谢伟龙研究员报道了在铜盐催化下,芳基硼酯与烷基卤代物偶联得到芳烷基化合物的反应。

铜盐催化芳基硼酸酯与烷基卤代烷的Suzuki偶联  第1张

反应条件的优化

对配体、溶剂、铜催化剂、碱、反应温度、硼酸酯的类型进行了优化,得到了最优的反应条件:以溴化亚铜(10 mol%)为催化剂,4,4’-二苯基邻菲罗啉为配体,叔丁醇钠(2 eq.)为碱,苯为溶剂,芳基硼酸频哪醇酯与烷基卤代物在80℃反应12小时得到芳烷基化合物。

铜盐催化芳基硼酸酯与烷基卤代烷的Suzuki偶联  第2张

铜盐催化芳基硼酸酯与烷基卤代烷的Suzuki偶联  第3张

铜盐催化芳基硼酸酯与烷基卤代烷的Suzuki偶联  第4张

铜盐催化芳基硼酸酯与烷基卤代烷的Suzuki偶联  第5张

铜盐催化芳基硼酸酯与烷基卤代烷的Suzuki偶联  第6张

铜盐催化芳基硼酸酯与烷基卤代烷的Suzuki偶联  第7张


底物拓展

先是卤代烷的拓展:链状的、环状的、卤代烷、溴代烷、碘代烷均可以发生反应,但溴代烷反应优于碘代烷;多种官能团也能耐受:烯烃、炔烃、酮、酯、硫醚、酰胺。(叔卤代烷的例子没看到,大概率是不行)

铜盐催化芳基硼酸酯与烷基卤代烷的Suzuki偶联  第8张

其次是芳基硼酸酯的拓展:烷基、醚、硫醚、叔胺、酯基、卤素、醛、酮、氰基、三氟甲基。但芳基为嘧啶、噻吩或五氟苯基时,反应不能发生。大位阻的底物可进行反应。(含有酚羟基、醇羟基、伯胺、仲胺的底物没看到,大概率这些官能团是不能耐受的,而经典的Suzuki偶联是可以耐受这些基团的)

铜盐催化芳基硼酸酯与烷基卤代烷的Suzuki偶联  第9张

反应的应用

方法应用于一些天然产物或者药物分子的修饰。

铜盐催化芳基硼酸酯与烷基卤代烷的Suzuki偶联  第10张

反应机制研究

首先是自由基捕获实验,将自由基捕获剂TEMPO或者1,1’-二苯乙烯加入到反应体系中,生成卤代烷与自由基捕获剂连接的产物,说明反应是有自由基参与的过程。自由基钟实验显示,会生成环丙甲基重排产物烯烃,进一步说明是有自由基参与。随后制备了铜与配体的复合物,实验显示,该复合物可以催化反应的进行,说明自由基是由该复合物为前体产生。随后用紫外-可见光谱做了对照实验,显示只有优化的条件下,才会在360-640 nM区间形成明显的铜复合物吸收带,而不加其中的一种物料,均不能形成该吸收带,进一步说明铜复合物的存在。

铜盐催化芳基硼酸酯与烷基卤代烷的Suzuki偶联  第11张

基于上述实验和相关的文献报道,提出了反应机理:溴化亚铜先与4,4’-二苯基邻菲罗啉形成复合物A,随后与叔丁醇钠交换,形成B,接着芳基硼酸酯插入复合物中,形成CC与卤代烷反应,形成复合物D和烷基自由基。烷基自由基进一步与D形成络合物,最后新键形成和催化复合物A的重新生成。(该反应机理是存疑的:反应条件优化时,用CuCl的收率是很低的,只有9%,说明大概率复合物中的Br变成Cl后,活性是很弱的。然而,很多氯代烷底物收率却不错,按照作者提出的反应机理,氯代烷反应后,最终重新生成的复合物A中是Cl而不是Br,却能继续催化反应进行。所以矛盾,是不是?)

铜盐催化芳基硼酸酯与烷基卤代烷的Suzuki偶联  第12张

总结

来自东华大学的谢伟龙课题组发展了CuBr催化下,芳基硼酯与烷基卤代物偶联得到芳烷基化合物的反应。

铜盐催化芳基硼酸酯与烷基卤代烷的Suzuki偶联  第13张

优点:很多芳基硼酸酯和卤代烷底物可以购买得到,即使无法购买,合成方法很多、也很成熟;配体、碱、CuBr都很容易买到,很便宜;反应条件很温和、官能团耐受性较好。

缺点:对活泼基团不耐受;无立体选择性(正文中有提到筛选了手性配体,仍旧得不到好的立体选择性);反应机理不明确。叔卤代烷大概率是不反应的;假如叔卤代烷可以适用的话,就更厉害了,就可用于构建很多季碳中心。

参考文献:

J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 28146−28155. DOI: 10.1021/jacs.3c10628

发布评论 0条评论)

您需要 登录账户 后才能发表评论

还木有评论哦,快来抢沙发吧~